Inhibitor SGLT-2 Empagliflozyna Wpływ na apetyt i regulację masy ciała. (SEESAW)

Spośród rodziny sześciu kotransporterów glukozy sodowej, dwa zostały szeroko przebadane pod kątem wskazań terapeutycznych obejmujących reabsorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego. Kotransporter-1 glukozy sodowej (SGLT-1), który znajduje się głównie w kanalikach nerkowych i enterocytach wyściełających kosmki jelitowe, przenosi glukozę w gradiencie stężeń, co powoduje wchłanianie glukozy z jelit i odpowiada za 10% reabsorpcji glukozy z kanalików nerkowych. Kotransporter-2 glukozy sodowej (SGLT-2), który występuje głównie w nerkach, jest odpowiedzialny za ponowne wchłanianie 90% glukozy filtrowanej przez kanaliki nerkowe. W porównaniu ze zdrowymi osobami, SGLT-2 ulega nadmiernej ekspresji i nadmiernej aktywacji u osób z cukrzycą typu 2.

Inhibitory SGLT-2 to nowa klasa leków obniżających poziom glukozy do leczenia cukrzycy typu 2, które zmniejszają poziom glukozy w osoczu poprzez zwiększenie wydalania glukozy z moczem (UGE) nawet o 60-80 g (240-320 kilo kalorii) dziennie. Inhibitory SGLT-1 i połączone inhibitory SGLT-1 i -2 są obecnie w fazie rozwoju.

W Wielkiej Brytanii dostępnych jest kilka inhibitorów SGLT-2, w tym dapagliflozyna, kanagliflozyna i empagliflozyna (Jardiance™). Wszystkie skutecznie obniżają stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) w porównaniu z placebo (średnia różnica w porównaniu z placebo -0,66% (95% przedział ufności, -0,73% do -0,58%). Powodują one również utratę masy ciała o około 1,8 kg w porównaniu z placebo iw połączeniu z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi. Część tej utraty wagi można przypisać utracie płynów z powodu diurezy osmotycznej z UGE. Waga jest tracona zarówno z podskórnych, jak i trzewnych zapasów tkanki tłuszczowej.

Badania fazy II wykazały, że wysoce selektywny i silny inhibitor SGLT-2 Empagliflozin (Jardiance™) powoduje znaczne obniżenie poziomu HbA1c po 12 tygodniach terapii w porównaniu z placebo (HbA1c 0,4-0,6% redukcja przy dawce dziennej 5-25mg, p

Empagliflozyna (Jardiance™) jest zarejestrowana w Wielkiej Brytanii do stosowania w leczeniu cukrzycy typu 2. W tym badaniu będziemy stosować empagliflozynę (Jardiance™) zgodnie z jej licencjonowanymi wskazaniami i dawkowaniem. Do najczęstszych znanych działań niepożądanych należą infekcje grzybicze dróg moczowych i narządów płciowych, które występują częściej u kobiet niż u mężczyzn i mają na ogół łagodne nasilenie. Może wystąpić odwodnienie i niedociśnienie ortostatyczne z powodu utraty płynów i niewielkiego obniżenia ciśnienia krwi. Może również wystąpić zwiększona częstość oddawania moczu. Zwiększone ryzyko hipoglikemii obserwuje się, gdy empagliflozyna (Jardiance™) jest połączona z pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną.

Utrata masy ciała spowodowana zwiększoną UGE i stratą energii netto po zastosowaniu inhibitorów SGLT-2 jest mniejsza niż oczekiwano, jak wykazano w badaniach u pacjentów z cukrzycą typu 2. Endogenna produkcja glukozy jest znacznie zwiększona wraz z przesunięciem wykorzystania substratu z węglowodanów na lipidy.

Do 90 g glukozy jest wydalanych dziennie z Empagliflozin (Jardiance™), co odpowiada 360 kilogramom kalorii dziennie traconych przez cukromocz. 90-tygodniowe badanie pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych empagliflozyną (Jardiance™) w dawce 25 mg dziennie wykazało, że średnia utrata masy ciała wyniosła 3,2 ± 4,2 kg reprezentujący deficyt kalorii wynoszący 51 kilogramów kalorii dziennie (rozstęp międzykwartylowy 112). Stanowiło to 29% ± 41% oczekiwanej utraty 11,3 ± 3,1 kg przewidywane na podstawie glikozurii wynoszącej 206 kilogramów kalorii dziennie przy użyciu zatwierdzonego modelu matematycznego (http://bwsimulator.niddk.nih.gov). Zwiększenie dziennego spożycia kalorii o 269 kilogramów dziennie [przedział międzykwartylowy 258] i dzienny wydatek energetyczny wydają się być reakcjami adaptacyjnymi wynikającymi z terapii empagliflozyną (Jardiance™) oraz zalecane jest połączenie inhibitorów SGLT-2 i ograniczenia kalorii przez autorów tego badania.

Stymulacja apetytu skutkująca zwiększonym poborem energii może być mechanizmem leżącym u podstaw tego deficytu utraty wagi. Ponadto, odpowiedź glukagonu jest zwiększona przez hamowanie SGLT-2 przy użyciu empagliflozyny (Jardiance™) i dapagliflozyny.

Hormony apetytu, takie jak peptyd Y-Y (PYY) i grelina, są ważne w kontroli apetytu i regulacji masy ciała. Są wydzielane z jelitowych komórek L, które znajdują się w dystalnej części jelita cienkiego. Wykazano, że grelina, która stymuluje głód, wzrasta wraz z utratą wagi i dietami ograniczającymi energię. Glukagonopodobny peptyd 1 (GLP-1) to kolejny hormon, który bierze udział w regulacji apetytu i sytości wraz z innymi efektami homeostatycznymi glukozy.

Nie ma badań oceniających wpływ inhibitorów SGLT-2 na hormony apetytu i wpływ na skład ciała. Niezbędne jest zrozumienie tych mechanizmów, aby zmaksymalizować utratę wagi, jaką można osiągnąć za pomocą tych środków. W celu uzyskania optymalnych korzyści klinicznych może zaistnieć potrzeba ich połączenia z odpowiednimi środkami dietetycznymi, takimi jak diety ograniczające spożycie energii oraz terapie hipoglikemizujące obniżające masę ciała lub neutralne pod względem masy ciała. Celem naszego badania jest zbadanie związku między hormonami apetytu a empagliflozyną (Jardiance™) w celu zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw obserwowanej utraty wagi, która nie jest równoznaczna z przewidywaną dla tych środków.

Podstawowy cel:

Celem tego badania jest zbadanie przyczyny rozbieżności w przewidywanej i obserwowanej utracie wagi podczas stosowania empagliflozyny (Jardiance™) poprzez pomiar regulacji apetytu.

Cele drugorzędne:

Określenie wpływu empagliflozyny (Jardiance™) na spoczynkowy wydatek energetyczny oraz zmianę całkowitej masy ciała i składu ciała.

Punkty końcowe badania:

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest wpływ empagliflozyny (Jardiance™) na hormony apetytu (konkretnie całkowity PYY) po leczeniu przez 24 tygodnie.

Drugorzędowe punkty końcowe, które mają charakter eksploracyjny, wpływają na:

(i) Hormony apetytu, grelina i GLP-1 oraz percepcja apetytu (ii) Całkowita masa ciała i zmiany w składzie ciała (masa beztłuszczowa i tłuszczowa) (iii) Spoczynkowy wydatek energetyczny (iv) Aktywność fizyczna (v) Zmiany we krwi i moczu parametry biochemiczne.

To badanie jest randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym przez 24 tygodnie z udziałem mężczyzn i kobiet po menopauzie z cukrzycą typu 2, kontrolujących styl życia lub stałą dawkę metforminy, wyłącznie w celu porównania wpływu empagliflozyny (Jardiance™) na apetyt i regulację masy ciała w porównaniu z placebo i dietą ograniczającą energię.

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z czterech grup wyjściowych: (i) Empagliflozyna (Jardiance™) 25 mg raz dziennie (ii) Empagliflozyna (Jardiance™) 25 mg raz dziennie i dieta ograniczająca energię (iii) Placebo (iv) Placebo i ograniczenie energii Uczestnicy diety zostaną podzieleni na grupy wiekowe i BMI. POSTĘPOWANIE W BADANIU Wycofanie się uczestnika:- Każdy uczestnik ma prawo wycofać się z badania w dowolnym momencie bez konieczności podawania przyczyny. Badacz może przerwać udział uczestnika w badaniu w dowolnym momencie, jeśli uzna to za konieczne. Powód wycofania zostanie odnotowany w CRF i dokumentacji medycznej. Jeśli uczestnik zostanie wycofany z powodu zdarzenia niepożądanego, badacz zorganizuje wizyty kontrolne lub rozmowy telefoniczne do czasu ustąpienia lub ustabilizowania się zdarzenia niepożądanego. Czas trwania obserwacji bezpieczeństwa będzie wynosił co najmniej pięć okresów półtrwania badanego leku. Okres półtrwania empagliflozyny (Jardiance™) wynosi 12,4 godziny, dlatego okres obserwacji dotyczących bezpieczeństwa zostanie zaokrąglony w górę do co najmniej 72 godzin (lub 3 dni). Uczestnik zostanie wycofany z badania w przypadku utraty zdolności, a dane zebrane do tego momentu zostaną wykorzystane do analizy. Ponieważ analiza będzie oparta na zamiarze leczenia, przeprowadzona zostanie analiza wszystkich danych uczestników otrzymujących badany lek (np. większości analiz bezpieczeństwa), a dane zostaną wpuszczone do bazy nawet po wycofaniu się uczestnika z badania.

Dane źródłowe: Dokumenty źródłowe to oryginalne dokumenty, dane i zapisy, z których zostaną uzyskane dane CRF uczestników. Obejmują one między innymi dokumentację szpitalną (z której historia medyczna oraz poprzednie i równoczesne leki zostaną podsumowane w CRF), wykresy kliniczne i biurowe, dokumentację laboratoryjną i apteczną, dzienniczki, mikrofiszki, radiogramy i korespondencję. Na wszystkich dokumentach związanych z badaniem, innych niż podpisana zgoda, uczestnik będzie oznaczony wyłącznie numerem/kodem uczestnika badania, a nie imieniem i nazwiskiem.

Postępowanie z lekami: Licencjonowany produkt Empagliflozin (Jardiance™) będzie traktowany zgodnie z wewnętrznymi protokołami apteki szpitala uniwersyteckiego w Leicester.

Zgodność z leczeniem w ramach badania: Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby podczas każdej wizyty zwrócić wszystkie niewykorzystane lub częściowo zużyte leki oraz opakowania po zużytych lekach. Badacz może wycofać uczestników, jeśli uzna, że ​​przestrzeganie dawki jest niezadowalające.

Leki towarzyszące: – W trakcie badania badacze będą mogli przepisać wszelkie towarzyszące leki lub terapie uznane za niezbędne do zapewnienia odpowiedniej opieki podtrzymującej, z wyjątkiem tych wymienionych w kryteriach wykluczenia. Jeśli są one wymagane, uczestnik zostanie wycofany. Wszelkie leki inne niż badany lek przyjmowane podczas badania zostaną odnotowane w CRF. Leki przeciwwskazane podczas badania będą obejmowały wszelkie inne terapie obniżające poziom glukozy poza metforminą. Przeciwwskazane będzie również stosowanie diuretyków pętlowych. Ponieważ badany lek Empagliflozin (Jardiance™), placebo i metformina nie powodują hipoglikemii, nie oczekuje się od uczestników wykonywania domowego monitorowania poziomu glukozy we krwi podczas badania.

RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA Spodziewane poważne zdarzenia/reakcje niepożądane (SAE):- Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania empagliflozyny (Jardiance™) są infekcje dróg moczowych i grzybicze zakażenia grzybicze (np. balanitis) i zmniejszenie objętości prowadzące do odwodnienia, niedociśnienia ortostatycznego i zawrotów głowy. Jeśli zdarzenia te doprowadzą do hospitalizacji uczestnika, będą wymagały natychmiastowego zgłoszenia do zespołu badawczego. W przeciwnym razie zostaną potraktowani jako AE i będą musieli zgłosić się do zespołu badawczego w ciągu 2 dni roboczych.

Nieprawidłowości czynności nerek i wątroby będą również ściśle monitorowane w ramach zwykłych wizyt w ramach badania, a wszelkie istotne kliniczne pogorszenie czynności nerek i/lub wątroby będzie zgłaszane jako SAE. Poważnym pogorszeniem czynności nerek, które można zaklasyfikować jako SAE, będzie zmniejszenie eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2. Poważne pogorszenie czynności wątroby zostanie sklasyfikowane jako SAE, jeśli ALT (aminotransferaza alaninowa) lub AST (aminotransferaza asparaginianowa) jest 3 razy większa niż górna granica normy.

Kwasica ketonowa i cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA) zostały niedawno zgłoszone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków jako możliwe poważne SAE występujące w związku ze stosowaniem inhibitora SGLT-2. Uczestnicy będą ściśle monitorowani pod kątem rozwoju tego SAE i otrzymają zalecenie, aby natychmiast zwrócili się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią u nich takie objawy, jak trudności w oddychaniu, nudności, wymioty, ból brzucha, dezorientacja, niezwykłe zmęczenie lub senność, jadłowstręt, nadmierne pragnienie, odwodnienie, niskie spożycie pokarmu, utrata masy ciała, infekcja, słaba kontrola cukrzycy i/lub tylko umiarkowanie podwyższony poziom glukozy.

U pacjentów, u których podejrzewa się lub rozpoznaje DKA, należy natychmiast przerwać leczenie inhibitorami SGLT-2. Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia inhibitorem SGLT-2 u pacjentów z wcześniejszą CKK podczas leczenia inhibitorem SGLT-2, chyba że zostanie zidentyfikowany i usunięty inny wyraźny czynnik wywołujący. Leczenie zostanie również przerwane u pacjentów hospitalizowanych z powodu poważnych zabiegów chirurgicznych lub ostrych chorób. W obu przypadkach leczenie inhibitorami SGLT-2 można wznowić po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i dopiero po przeprowadzeniu niezbędnych ocen bezpieczeństwa. Decyzja o przerwaniu lub przerwaniu, a następnie wznowieniu leczenia badanego leku Empagliflozin (Jardiance™) zostanie udokumentowana w dokumentacji medycznej uczestnika. Wszelkie decyzje dotyczące wycofania uczestników z badania będą podejmowane przez lekarza prowadzącego badanie i głównego badacza.

Podejrzenie nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR) Ciężkie działanie niepożądane, którego charakter lub nasilenie nie jest zgodne z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla empagliflozyny (Jardiance™), będzie zgłaszane jako SUSAR.

Zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu (AESI) Zdarzenia niepożądane o szczególnym znaczeniu (AESI)

• Zaburzenia czynności nerek: stężenie kreatyniny zwiększa się ≥ 2-krotnie w stosunku do wartości początkowej i jest powyżej GGN

• Uszkodzenie wątroby zdefiniowane przez następujące zmiany parametrów wątroby po randomizacji podczas wizyty 1:-

  • Zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT ≥3-krotna GGN w połączeniu ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej ≥2-krotności GGN mierzone w tej samej próbce krwi
  • Izolowane zwiększenie aktywności AspAT i/lub ALT ≥5-krotność GGN, niezależnie od jakiegokolwiek zwiększenia stężenia bilirubiny
• Cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA) o DKA jest zdefiniowana na podstawie kryteriów diagnostycznych podanych w poniższej tabeli oraz zgodnie z definicją American Diabetes Association (ADA).

Badacze powinni zauważyć, że nie wszystkie kryteria z Tabeli 2 (poniżej) muszą mieć zastosowanie do rozpoznania CKK i należy również wziąć pod uwagę ocenę kliniczną. Ze względu na swój mechanizm działania empagliflozyna (Jardiance™) może potencjalnie modyfikować obraz kliniczny DKA, która może wystąpić przy niższym stężeniu glukozy w osoczu.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek AESI, zostaną one zgłoszone Sponsorowi i firmie Boehringer Ingelheim przy użyciu tej samej procedury, co w przypadku zgłaszania poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE).

Procedury zgłaszania poważnych zdarzeń niepożądanych: - Wszystkie SAE będą zgłaszane wewnętrznie do Sponsora w ciągu jednego dnia roboczego (24 godziny) od wykrycia lub powiadomienia o zdarzeniu. SAE zostanie zgłoszone przy użyciu odpowiednich formularzy, a natychmiastowe zgłoszenie zostanie sporządzone na piśmie, a następnie zostanie sporządzony szczegółowy pisemny raport o zdarzeniu. Dodatkowe informacje mogą zostać dostarczone na prośbę Sponsora i głównej Komisji Etyki Badań (REC) (np. w przypadku śmierci). Główny badacz lub inny oddelegowany lekarz jest odpowiedzialny za przegląd i zatwierdzenie SAE, aw przypadku ich nieobecności inny członek zespołu (w celu uniknięcia opóźnień).

Sponsor przeprowadzi wstępną kontrolę informacji i upewni się, że zostaną one zweryfikowane na następnym spotkaniu kierownictwa ds. badań i rozwoju. Wszystkie informacje SAE muszą być zapisane na formularzu SAE i wysłane do Sponsora. Dodatkowe informacje otrzymane w sprawie (kontynuacja lub poprawki do pierwotnej sprawy) należy wyszczególnić w nowym formularzu SAE i przesłać do Sponsora.

Sponsor zgłosi wszystkie SUSAR do MHRA i odpowiedniej REC. Śmiertelne lub zagrażające życiu SUSAR należy zgłosić w ciągu 7 dni, a wszystkie inne SUSAR w ciągu 15 dni. Główny badacz poinformuje wszystkich zainteresowanych badaczy o istotnych informacjach na temat SUSAR, które mogą niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo uczestników. Sponsor wykorzysta Charakterystykę Produktu Leczniczego (ChPL) jako referencyjną informację dotyczącą bezpieczeństwa (RSI) podczas określania prawdopodobieństwa wystąpienia wszelkich nieprzewidzianych zdarzeń medycznych, a tym samym zgłaszania SAE/SUSAR.

Oprócz powyższego przyspieszonego raportowania główny badacz będzie przedkładał raz w roku przez cały okres badania klinicznego lub na żądanie do MHRA i REC raport dotyczący bezpieczeństwa rozwojowego (DSUR). PI poinformuje wszystkich zainteresowanych badaczy o istotnych informacjach na temat SUSAR, które mogą niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo uczestników.

STATYSTYKA Opis metod statystycznych: - Uczestnicy zrekrutowani do badania zostaną porównani w obrębie i według grup terapeutycznych. W przypadku tego ostatniego, każde aktywne ramię leczenia, niezależnie od tego, czy lek, lek i dieta ograniczająca energię, czy placebo i dieta ograniczająca energię, zostanie porównane z ramieniem zawierającym wyłącznie placebo. Zmienne wyjściowe zostaną przedstawione w podziale na grupy przy użyciu N (%) dla zmiennych kategorycznych i odpowiednio średniej (odchylenie standardowe) lub mediany (rozstęp międzykwartylowy) dla zmiennych ciągłych.

Głównym wynikiem jest zmiana hormonów apetytu od wartości początkowej do tygodnia 24 w obrębie grup terapeutycznych i pomiędzy nimi. Wartości AUC dla pomiarów hormonu apetytu na początku badania i po 24 tygodniach zostaną obliczone przy użyciu reguły trapezów. Sparowane testy t lub równoważne testy nieparametryczne zostaną użyte do analizy zmian w hormonach apetytu w poszczególnych grupach terapeutycznych. Jednokierunkowa analiza wariancji zostanie wykorzystana do obliczenia średnich zmian w AUC od wartości początkowej do 24 tygodni według grupy leczenia. Skorygowane efekty leczenia zostaną obliczone za pomocą analizy regresji liniowej lub podobnych odpowiednich metod w celu porównania każdego leczenia z placebo. Modele będą zawierać kategoryczną zmienną traktowania i będą korygowane pod kątem czynników stratyfikacyjnych; wiek i BMI, jak również początkową wartość AUC. Zmiany w hormonach apetytu od wartości wyjściowej do 2, 6 i 12 tygodnia będą również analizowane przy użyciu tych samych metod; będzie jednak reprezentować tylko analizy generujące hipotezy. Podobnie, ogólne zmiany hormonów apetytu w czasie zostaną przeanalizowane przy użyciu modeli wielopoziomowych, dostosowanych do czynników stratyfikacyjnych.

Analiza głównego wyniku zostanie powtórzona dla drugorzędowych punktów końcowych; zmiany spoczynkowego wydatku energetycznego, masy ciała i składu ciała, aktywności fizycznej oraz parametrów biochemicznych od wartości wyjściowych.

Wszystkie analizy danych wynikowych będą przeprowadzane na podstawie pełnych przypadków, więc tylko ci pacjenci z pełnymi danymi zostaną włączeni do analizy. Analizy zamiaru leczenia i zgodnie z protokołem zostaną przeprowadzone jako analizy wrażliwości, przy użyciu wielokrotnych imputacji i obejmujące tylko tych, którzy pozostają odpowiednio w schemacie leczenia przez czas trwania badania.

Liczba uczestników:- Obliczenie mocy opiera się na pierwotnym wyniku zmiany hormonów apetytu i odchyleniu standardowym pola powierzchni pod krzywą wynoszącym 96,2 pg/ml całkowitego PYY w oparciu o badanie dotyczące wpływu oporu i ćwiczeń aerobowych na głód i poziom krążącego całkowitego PYY u zdrowych mężczyzn. Aby wykryć minimalną klinicznie istotną różnicę wynoszącą 120 pg/ml w obszarze pod krzywą całkowitego PYY między grupami, będziemy wymagać 15 uczestników w każdej z czterech grup z mocą 80% i dwustronną alfa 1,7%. Umożliwi to trzy porównania między ramionami. Aby uwzględnić do 20% przypadków rezygnacji, w każdej grupie będzie wymaganych 19 uczestników; w związku z tym zostanie zrekrutowanych łącznie 76 uczestników.

Poziom istotności statystycznej: - Istotność statystyczna zostanie przyjęta na poziomie p

Regularne monitorowanie będzie prowadzone zgodnie z Międzynarodową Konferencją na temat Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej. Dane będą oceniane pod kątem zgodności z protokołem i dokładności w stosunku do dokumentów źródłowych. Postępując zgodnie ze spisanymi standardowymi procedurami operacyjnymi, osoby monitorujące sprawdzą, czy badanie kliniczne jest prowadzone, a dane generowane, dokumentowane i zgłaszane zgodnie z protokołem, dobrą praktyką kliniczną i obowiązującymi wymogami regulacyjnymi.

ZARZĄDZANIE BADANIEM Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z ramami zarządzania badaniami w zakresie zdrowia i opieki społecznej, ICH GCP oraz ustawą o ochronie danych. Sponsorem odpowiedzialnym za sprawdzenie zasad zarządzania badaniami będzie Uniwersytet w Leicester. Powołany zostanie Komitet Sterujący Testu (TSC), Komitet Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMC) i Komitet Zarządzania Projektem (PMC) w celu wsparcia prowadzenia badania.