抗血管新生誘導性ミトコンドリア代謝を伴う早期HER2陰性乳癌におけるME-344
抗血管新生誘導性ミトコンドリア代謝を伴う早期HER2陰性乳がんにおけるME-344：第0相試験
前向き、無作為化、非盲検、2 群、第 0 相臨床試験。 最近診断されたHER2陰性乳がん患者は、試験への参加のためにスクリーニングされます。
生検は、FDG PET の前の週または同じ日に予定されます。 パラフィン包埋腫瘍サンプルを使用して、Ki67、切断されたカスパーゼ-3、および微小血管の染色を評価し、凍結腫瘍サンプルを使用してSDH染色を評価します。
FDG-PET の後には、ベバシズマブの投与 (15 mg/kg IV、単回投与) が続きます。 1 週間後、FDG 取り込み減衰を経験した患者を検出するために、PET が繰り返されます。
その直後に、ME-344 による治療 (アーム 1) または治療なし (アーム 2) が開始されます。 ME-344は、8日目、15日目、および22日目に10mg/kgで投与されます。手術は28日目に行われます（したがって、ベバシズマブ投与の4週間後、血管新生阻害剤の安全なウィンドウと見なされます）。
手術標本の断片が収集されます。 パラフィン包埋腫瘍サンプルは、Ki67、切断されたカスパーゼ-3、および微小血管の染色を繰り返す (および比較する) ために使用され、凍結腫瘍サンプルは、SDH 染色を繰り返す (および比較する) ために使用されます。
患者は、同意の撤回、明確な疾患の進行が観察された場合、容認できない毒性が発生した場合、または併発疾患または治験責任医師による臨床試験の継続に適合しないと見なされたその他の状態の場合に試験から脱落します。
調査の概要
詳細な説明
血管新生阻害剤は、腫瘍学で最も広く使用されている生物学的薬剤であり、いくつかの無作為化第 III 相試験の結果に基づいて、さまざまな悪性腫瘍に対する使用が食品医薬品局 (FDA) によって承認されています。 ただし、抗血管新生に対する獲得耐性は、がん治療における大きな問題です。
一部のシグナル伝達ノードは、前臨床研究で治療抵抗性に関与しています。 ただし、酸素と栄養素の送達の変化に基づくグローバルな腫瘍の再プログラミングの調査は行われていません。 この発見は、強力な抗がん剤クラスへの獲得耐性と異常ながん代謝とを関連付けています。 選択圧の下では、腫瘍の可塑性により、抗血管新生 TKI への曝露にもかかわらず、長期にわたる持続的な腫瘍増殖が可能になり、ミトコンドリアの代謝が生存に不可欠になります。一方のエネルギー源（解糖）が薬理学的に制限されると、腫瘍は他方の阻害を受けやすくなりますミトコンドリア代謝）。 栄養ストレス調節因子の薬理学的遮断薬は、この状況でミトコンドリア呼吸と腫瘍増殖を無効にすることができ、研究者はこれを「代謝合成致死」と呼んでいます。
研究者らは、抗血管新生が低酸素の正常化につながる場合、慢性的な高速解糖が相殺され、腫瘍が別の代謝源に切り替わる可能性があるという仮説を立てました。 このソースが腫瘍の生存に不可欠である場合、治療の機会が開かれます。
血管新生阻害剤がミトコンドリアの表現型を誘導した動物へのME-344の投与は有望と思われる。 研究者は、これらの観察結果を人間に拡張することを目指しています。 ただし、大規模な試験を開始する前に、いくつかの疑問が残ります。
- 特定の抗血管新生薬にさらされたときにミトコンドリアシフトを経験する患者の割合.
- このような場合、この応答を正確にトレースできるかどうか。
- ミトコンドリアシフトを示す場合に ME-344 を追加することの利点は何ですか? また、残りの場合にそれを追加することの利点は何ですか?
その目的のために、治験責任医師は無作為化第 0 相パイロット試験を実施します。この試験では、患者のコホートは手術前に単回ベバシズマブ投与で治療され、2 番目のコホートはベバシズマブと ME-344 で治療されます。
この臨床試験の目的は、ミトコンドリア表現型が誘導された場合に抗血管新生剤に ME-344 を追加することで抗腫瘍活性が増強されるかどうかを評価することです。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Lleida、スペイン、25198
- H. Arnau de Vilanova Lleida
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Madrid、スペイン、28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、スペイン、28034
- Hospital Ramón Y Cajal
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Madrid、スペイン、28223
- Clinica Quiron
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Madrid
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Fuenlabrada、Madrid、スペイン、28942
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳以上の女性。
- 未治療と診断された初期（ステージ I ～ III）の HER2 陰性（組織学的に確認された）乳癌であり、ネオアジュバント療法の候補ではない。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1。
- -プロトコル関連の手順を実行する前に、被験者から得られた署名済みのインフォームドコンセント。
- 陰性の妊娠検査、または確認された閉経。
以下のパラメーターによると、適切な臓器機能:
- ヘモグロビン≧9.0g/dL。
- -絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 109 / L（> 1500 / mm3）。
- 血小板数≧100×109/L（>100000/mm3）。
- -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 制度上の正常上限。
- -血清クレアチニン<1.5 x 施設の正常上限（ULN）。
- 45%以上の心臓駆出率。
- 6か月以上の平均余命。
- トライアル手続きを受ける意欲。
除外基準:
- あらゆる種類の神経障害。
- 真性糖尿病。
- 未治療の高血圧症を含む、併存する制御されていない疾患の存在。
- -過去4週間の間に治験薬を使用した別の臨床研究に参加した。
- -過去12か月以内に同時または進行中の悪性疾患（研究中の疾患以外）の存在がある患者。 ただし、適切に治療された上皮内がん、基底細胞がんまたは扁平上皮がん、または非黒色腫性皮膚がん。
- -効果的な避妊法を採用していない、妊娠中、授乳中、または生殖能力のある女性被験者。
- コントロールされていない感染症または全身性疾患。
- -投薬で十分に制御されていない臨床的に重要な心疾患（例：うっ血性心不全、症候性冠動脈疾患など） 過去 12 か月以内の狭心症、心不整脈）または心筋梗塞。
- 同時の全身化学療法または生物学的療法は許可されていません。
- -ME-344またはベバシズマブのコンポーネントに対する既知の過敏症。
- -既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）またはB型またはC型肝炎（活動性、以前に治療された、またはその両方）。
- -固形臓器移植の歴史。
- -研究への参加を妨げる精神障害または社会的または地理的状況。
- 研究およびフォローアップ手順を順守できない（例： 腫瘍生検）。
- -治験責任医師の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げるその他の状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ベバシズマブ + ME-344
1日目にベバシズマブ単回投与（15mg/kg注入IV）。 ME-344は、8日目、15日目、および22日目に30分かけて10mg/kgの静脈内注入で投与されます(アーム1)。 ME-344 は 250 mL の滅菌生理食塩水に懸濁されます。 |
ME-344 は、イソフラバン環構造に基づく合成低分子ミトコンドリア阻害剤です。
ME-344 はキラル化合物であり、主に右旋性である単一の立体異性体として製造されます。
ME-344 は 2 つのキラル中心を持つ立体異性体の薬物であり、4 つの潜在的な立体異性体の 1 つです。
現在の製造プロセスでは、エナンチオマーである 2 つの立体異性体のラセミ混合物が生成され、ME-344 は最終ステップでクロマトグラフィーによって左旋性エナンチオマーから分離されます。
他の名前：
ベバシズマブは、血管内皮増殖因子 A (VEGF-A) を阻害することにより血管新生をブロックする組換えヒト化モノクローナル抗体です。
他の名前：
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プラセボコンパレーター：ベバシズマブ + 生理食塩水
1日目にベバシズマブ単回投与（15mg/kg注入IV）。
プラセボ: 8、15、および 22 日目に、250 mL の生理食塩水を 30 分かけて IV 注入で投与します (アーム 2)。
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ベバシズマブは、血管内皮増殖因子 A (VEGF-A) を阻害することにより血管新生をブロックする組換えヒト化モノクローナル抗体です。
他の名前：
生理食塩水をプラセボとして使用
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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FDG摂取の減少
時間枠：1ヶ月
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ベースラインからのミトコンドリアスイッチの変化
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1ヶ月
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SDH (コハク酸デヒドロゲナーゼ) レベルの染色
時間枠：1ヶ月
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ベースラインからのミトコンドリア スイッチの変化: 糖質制限と微小血管系の研究
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1ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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毒性プロファイル：CTCAE v4.0 によって評価された、治療に関連した有害事象のある参加者の数
時間枠：8週間
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すべての毒性は、NCI CTCAE v4.03 に従って等級付けされます。
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8週間
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Ki67 の変更点
時間枠：1日目から8日目まで
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抗腫瘍活性：Ki67の変化
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1日目から8日目まで
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切断されたカスパーゼ-3 の変化
時間枠：1日目から8日目まで
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抗腫瘍活性: 切断されたカスパーゼ-3 の変化
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1日目から8日目まで
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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