Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

ME-344 i tidlig HER2-negativ brystkreft med antiangiogen-indusert mitokondriell metabolisme

22. juli 2019 oppdatert av: Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas CARLOS III

ME-344 i tidlig HER2-negativ brystkreft med antiangiogen-indusert mitokondriell metabolisme: en fase 0-forsøk

Prospektiv, randomisert, åpen, to armer, fase 0 klinisk studie. HER2-negative brystkreftpasienter som nylig er diagnostisert vil bli screenet for deltakelse i forsøk.

En biopsi vil bli planlagt uken før eller samme dag som FDG PET. Parafininnstøpte tumorprøver vil bli brukt til å evaluere fargingen av Ki67, spaltet caspase-3 og mikrokar, og frosne tumorprøver vil bli brukt til å evaluere SDH-farging.

FDG-PET vil bli fulgt av bevacizumab-dosen (15 mg/kg IV, enkeltdose). Etter en uke vil PET gjentas for å oppdage pasientene som har opplevd FDG-opptaksforfall.

Rett etter starter behandling med ME-344 (arm 1) eller ingen behandling (arm 2). ME-344 vil bli administrert med 10 mg/kg på dag 8, 15 og 22. Kirurgi vil bli utført på dag 28 (altså 4 uker etter bevacizumab-dosen, som anses som et trygt vindu for antiangiogene midler).

Fragmenter av den kirurgiske prøven vil bli samlet inn. Parafininnstøpt tumorprøve vil bli brukt til å gjenta (og sammenligne) fargingen av Ki67, spaltet caspase-3 og mikrokar, og frossen tumorprøve vil bli brukt til å gjenta (og sammenligne) SDH-farging.

Pasienter vil gå ut av forsøket i tilfelle tilbaketrekking av samtykke, utvetydig sykdomsprogresjon observeres, uakseptabel toksisitet oppstår, eller i tilfelle interkurrent sykdom eller enhver annen tilstand som etterforskeren anser som uforenlig med fortsettelse i den kliniske studien.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Antiangiogene midler er de mest brukte biologiske midlene innen onkologi og er godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for bruk mot mange forskjellige maligniteter basert på resultatene fra flere randomiserte fase III-studier. Imidlertid er ervervet resistens mot antiangiogene midler et stort problem i kreftterapi.

Noen signalknuter har vært involvert i terapeutisk resistens i prekliniske studier. En global tumor-omprogrammering avhør basert på endringer i tilførselen av oksygen og næringsstoffer har imidlertid ikke blitt foretatt. Funnene kobler ervervet resistens til en kraftig kreftklasse med avvikende kreftmetabolisme. Under selektivt trykk tillater tumorplastisitet vedvarende tumorvekst på lang sikt til tross for eksponering for antiangiogene TKI-er, og det gjør mitokondriell metabolisme avgjørende for overlevelse Når en energikilde (glykolyse) er farmakologisk begrenset, blir svulstene sårbare for hemming av den andre ( mitokondriell metabolisme). Farmakologiske blokkere av de ernæringsmessige stressregulatorene kan oppheve mitokondriell respirasjon og tumorvekst i denne situasjonen, som etterforskerne har kalt "metabolsk syntetisk dødelighet".

Etterforskerne antok at i tilfeller der antiangiogene midler fører til normalisering av hypoksi, utlignes kronisk høyhastighets glykolyse og svulster kan bytte til en alternativ metabolsk kilde. Hvis denne kilden er avgjørende for tumoroverlevelse, vil den åpne en terapeutisk mulighet.

Administreringen av ME-344 hos dyr der antiangiogene midler har indusert en mitokondriell fenotype virker lovende. Etterforskerne tar sikte på å utvide disse observasjonene hos mennesker. Det gjenstår imidlertid flere spørsmål før en stor rettssak starter:

  • Hvilken prosentandel av pasientene opplever et mitokondrieskifte når de utsettes for et gitt antiangiogent.
  • I tilfelle dette skjer, om det er mulig å spore dette svaret nøyaktig.
  • Hva er fordelen med å legge til ME-344 i de tilfellene som viser mitokondrieskiftet, og hva er fordelen, om noen, ved å legge den til i de resterende tilfellene.

For det formål vil etterforskerne gjennomføre en pilot randomisert fase 0-studie, hvor en gruppe pasienter vil bli behandlet med en enkelt dose bevacizumab før operasjon og en andre kohort med bevacizumab pluss ME-344.

Hensikten med denne kliniske studien er å evaluere om tilsetning av ME-344 til antiangiogene midler i tilfeller der mitokondriell fenotype har blitt indusert vil øke antitumoraktiviteten.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

40

Fase

  • Tidlig fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Spania
      • Lleida, Spania, 25198
        • H. Arnau de Vilanova Lleida
      • Madrid, Spania, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid, Spania, 28034
        • Hospital Ramón Y Cajal
      • Madrid, Spania, 28223
        • Clinica Quiron
    • Madrid
      • Fuenlabrada, Madrid, Spania, 28942
        • Hospital Universitario de Fuenlabrada

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Hunn

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Kvinner eldre enn 18 år.
  2. Behandlingsnaiv diagnostisert tidlig (stadium I-III) HER2-negativ (histologisk bekreftet) brystkreft ikke kandidater for neoadjuvant terapi.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
  4. Signert informert samtykke innhentet fra subjektet før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer.
  5. Negativ graviditetstest, eller bekreftet overgangsalder.

  6. Tilstrekkelig organfunksjon, i henhold til følgende parametere:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 / mm3).
    • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 / mm3).
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell øvre normalgrense.
    • Serumkreatinin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN).
  7. Hjerteejeksjonsfraksjon over 45 %.
  8. Forventet levealder over 6 måneder.
  9. Vilje til å gjennomgå prøveprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

  1. Nevropati av noe slag.
  2. Sukkersyke.
  3. Tilstedeværelse av interkurrente ukontrollerte sykdommer, inkludert ubehandlet hypertensjon.
  4. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene.
  5. Pasienter med tilstedeværelse av samtidig eller aktiv ondartet sykdom (annet enn sykdom som studeres) i løpet av de siste 12 månedene med unntak av tilstrekkelig behandlede in situ karsinomer, basal- eller plateepitelkarsinom eller ikke-melanomatøs hudkreft.
  6. Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide, ammer eller har reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
  7. Ukontrollert infeksjon eller systemisk sykdom.
  8. Klinisk signifikant hjertesykdom som ikke er godt kontrollert med medisiner (f.eks. kongestiv hjertesvikt, symptomatisk koronarsykdom, f.eks. angina og hjertearytmier) eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 12 månedene.
  9. Ingen samtidig systemisk kjemoterapi eller biologisk terapi er tillatt.
  10. Kjent overfølsomhet overfor noen komponenter av ME-344 eller bevacizumab.
  11. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B eller C (aktivt, tidligere behandlet eller begge deler).
  12. Historie om solid organtransplantasjon.
  13. Psykiatrisk lidelse eller sosial eller geografisk situasjon som vil utelukke studiedeltakelse.
  14. Manglende evne til å overholde studie- og oppfølgingsprosedyrene (f.eks. tumorbiopsier).
  15. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Grunnvitenskap
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Bevacizumab + ME-344

Bevacizumab enkeltdose (15 mg/kg infundert IV) på dag 1. ME-344 vil bli administrert med 10 mg/kg infundert IV over 30 minutter på dag 8, 15 og 22 (arm 1).

ME-344 vil bli suspendert i 250 ml sterilt saltvann.
Legemiddel: ME-344
ME-344 er en syntetisk mitokondriehemmer med små molekyler basert på isoflavan-ringstrukturen. ME-344 er en kiral forbindelse, og produseres hovedsakelig som en enkelt stereoisomer som er høyredreiende. Som et stereoisomert medikament med to kirale sentre er ME-344 en av fire potensielle stereoisomerer. Den nåværende produksjonsprosessen produserer en racemisk blanding av to av disse stereoisomerene, som er enantiomerer, og ME-344 separeres fra den venstredreiende enantiomeren ved kromatografi i det siste trinnet.
Andre navn:
  • liten molekyl mitokondriell hemmer
Legemiddel: Bevacizumab
Bevacizumab er et rekombinant humanisert monoklonalt antistoff som blokkerer angiogenese ved å hemme vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A)
Andre navn:
  • Avastin
Placebo komparator: Bevacizumab + vanlig saltvann
Bevacizumab enkeltdose (15 mg/kg infundert IV) på dag 1. Placebo: vil bli administrert normalt saltvann 250 ml infundert IV over 30 minutter på dag 8, 15 og 22 (arm 2).
Legemiddel: Bevacizumab
Bevacizumab er et rekombinant humanisert monoklonalt antistoff som blokkerer angiogenese ved å hemme vaskulær endotelial vekstfaktor A (VEGF-A)
Andre navn:
  • Avastin
Annen: Vanlig saltvann
Bruk saltvann som placebo

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Reduksjon av FDG-opptak
Tidsramme: 1 måned
Mitokondriell bytte endres fra baseline
1 måned
SDH (succinat dehydrogenase) nivåer farging
Tidsramme: 1 måned
Mitokondriebytteendringer fra baseline: glukose og studier av mikrovaskulatur
1 måned

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Toksisitetsprofil: Antall deltakere med behandlingsrelaterte bivirkninger som vurdert av CTCAE v4.0
Tidsramme: 8 uker
Alle toksisiteter vil bli gradert i henhold til NCI CTCAE v4.03
8 uker
Ki67 endringer
Tidsramme: Fra dag 1 til dag 8
Antitumoraktivitet: Ki67 endringer
Fra dag 1 til dag 8
Spaltet caspase-3 endringer
Tidsramme: Fra dag 1 til dag 8
Antitumoraktivitet: Spaltet caspase-3 endringer
Fra dag 1 til dag 8

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas CARLOS III

Samarbeidspartnere

Fundacion CRIS de Investigación para Vencer el Cáncer

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

1. juli 2016

Primær fullføring (Faktiske)

1. oktober 2018

Studiet fullført (Faktiske)

1. november 2018

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

20. mai 2016

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

16. juni 2016

Først lagt ut (Anslag)

21. juni 2016

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

23. juli 2019

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

22. juli 2019

Sist bekreftet

1. juli 2019

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CNIO-BR-009
  • 2015-005457-12 (EudraCT-nummer)

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Ubestemt

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere