ME-344 при раннем HER2-отрицательном раке молочной железы с антиангиогенно-индуцированным митохондриальным метаболизмом

Антиангиогенные агенты являются наиболее широко используемыми биологическими агентами в онкологии и одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для использования против многих различных злокачественных новообразований на основании результатов нескольких рандомизированных исследований фазы III. Однако приобретенная резистентность к антиангиогенным препаратам представляет собой серьезную проблему в терапии рака.

Некоторые сигнальные узлы были вовлечены в терапевтическую резистентность в доклинических исследованиях. Тем не менее, глобальное исследование перепрограммирования опухоли, основанное на изменениях в доставке кислорода и питательных веществ, не проводилось. Полученные данные связывают приобретенную устойчивость к мощному классу противоопухолевых препаратов с аберрантным раковым метаболизмом. Под селективным давлением пластичность опухоли обеспечивает устойчивый рост опухоли в долгосрочной перспективе, несмотря на воздействие антиангиогенных ИТК, и делает митохондриальный метаболизм необходимым для выживания. Когда один источник энергии (гликолиз) фармакологически ограничен, опухоли становятся уязвимыми для ингибирования другого. митохондриальный метаболизм). Фармакологические блокаторы регуляторов пищевого стресса могут остановить митохондриальное дыхание и рост опухоли в этой ситуации, которую исследователи назвали «метаболической синтетической летальностью».

Исследователи предположили, что в тех случаях, когда антиангиогенные средства приводят к нормализации гипоксии, компенсируется хронический высокоскоростной гликолиз и опухоли могут переключаться на альтернативный источник метаболизма. Если этот источник необходим для выживания опухоли, он открывает терапевтические возможности.

Введение ME-344 животным, у которых антиангиогенные средства индуцировали митохондриальный фенотип, кажется многообещающим. Исследователи стремятся расширить эти наблюдения на людях. Однако перед запуском большого испытания остается несколько вопросов:

• Какой процент пациентов испытывает митохондриальный сдвиг при воздействии данного антиангиогенного средства.
• В таком случае, можно ли точно отследить эту реакцию.
• Какова польза от добавления ME-344 в тех случаях, когда наблюдается митохондриальный сдвиг, и какова польза, если таковая имеется, от добавления его в остальных случаях.

С этой целью исследователи проведут пилотное рандомизированное исследование фазы 0, в котором группу пациентов будут лечить одной дозой бевацизумаба перед операцией, а вторую группу — бевацизумабом плюс ME-344.

Цель этого клинического испытания состоит в том, чтобы оценить, будет ли добавление ME-344 к антиангиогенным агентам в случаях, когда был индуцирован митохондриальный фенотип, усиливать противоопухолевую активность.