ME-344 varhaisessa HER2-negatiivisessa rintasyövässä antiangiogeenisen mitokondriaalisen aineenvaihdunnan kanssa
ME-344 varhaisessa HER2-negatiivisessa rintasyövässä antiangiogeenisen aineenvaihdunnan kanssa: vaiheen 0 koe
Prospektiivinen, satunnaistettu, avoin, kaksihaarainen, vaiheen 0 kliininen tutkimus. Äskettäin diagnosoidut HER2-negatiiviset rintasyöpäpotilaat seulotaan tutkimukseen osallistumista varten.
Biopsia ajoitetaan FDG PET:tä edeltävälle viikolle tai samalle päivälle. Parafiiniin upotettuja kasvainnäytteitä käytetään arvioimaan Ki67:n, katkaistun kaspaasi-3:n ja mikrosuonten värjäytymistä ja pakastetuumorinäytteitä SDH-värjäytymisen arvioimiseen.
FDG-PET:tä seuraa bevasitsumabiannos (15 mg/kg IV, kerta-annos). Viikon kuluttua PET toistetaan, jotta voidaan havaita potilaat, jotka ovat kokeneet FDG:n oton heikkenemisen.
Heti tämän jälkeen aloitetaan hoito ME-344:llä (käsi 1) tai ei hoitoa (käsivarsi 2). ME-344:ää annetaan 10 mg/kg päivinä 8, 15 ja 22. Leikkaus suoritetaan päivänä 28 (siis 4 viikkoa bevasitsumabiannoksen jälkeen, jota pidetään turvallisena antiangiogeenisten lääkkeiden ikkunana).
Kirurgisen näytteen fragmentit kerätään. Parafiiniin upotettua kasvainnäytettä käytetään Ki67:n, pilkotun kaspaasi-3:n ja mikroverisuonien värjäytysten toistamiseen (ja vertailuun), ja pakastettua kasvainnäytettä käytetään SDH-värjäyksen toistamiseen (ja vertailuun).
Potilaat poistuvat tutkimuksesta, jos suostumus peruutetaan, sairauden yksiselitteistä etenemistä havaitaan, ei-hyväksyttävää myrkyllisyyttä esiintyy tai jos kyseessä on väliaikainen sairaus tai mikä tahansa muu tila, jonka tutkija pitää kliinisen tutkimuksen jatkamisen kanssa yhteensopimattomana.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Antiangiogeeniset aineet ovat yleisimmin käytettyjä biologisia aineita onkologiassa, ja Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt ne käytettäväksi monia erilaisia pahanlaatuisia kasvaimia vastaan useiden satunnaistettujen vaiheen III tutkimusten tulosten perusteella. Kuitenkin hankittu resistenssi antiangiogeenisille aineille on suuri ongelma syövän hoidossa.
Jotkut signalointisolmut ovat olleet osallisena terapeuttisessa resistenssissä prekliinisissä tutkimuksissa. Globaalia kasvainten uudelleenohjelmointikyselyä, joka perustuu muutoksiin hapen ja ravintoaineiden toimituksessa, ei kuitenkaan ole suoritettu. Löydökset yhdistävät hankitun resistenssin voimakkaaseen syöpälääkeluokkaan, jolla on poikkeava syövän aineenvaihdunta. Selektiivisen paineen alaisena kasvaimen plastisuus mahdollistaa kasvaimen jatkuvan kasvun pitkällä aikavälillä antiangiogeenisille TKI-aineille altistumisesta huolimatta, ja se tekee mitokondrioiden aineenvaihduntaan välttämättömäksi selviytymiselle Kun yksi energialähde (glykolyysi) on farmakologisesti rajoitettu, kasvaimet tulevat alttiiksi toisen estämiselle. mitokondrioiden aineenvaihdunta). Ravitsemusstressin säätelijöiden farmakologiset salpaajat voivat kumota mitokondrioiden hengityksen ja kasvaimen kasvun tässä tilanteessa, jota tutkijat ovat kutsuneet "metaboliseksi synteettiseksi kuolleiksi".
Tutkijat olettivat, että tapauksissa, joissa antiangiogeeniset lääkkeet johtavat hypoksian normalisoitumiseen, krooninen korkeanopeuksinen glykolyysi tasaantuu ja kasvaimet saattavat siirtyä vaihtoehtoiseen metaboliseen lähteeseen. Jos tämä lähde on välttämätön kasvaimen selviytymiselle, se avaisi terapeuttisen mahdollisuuden.
ME-344:n antaminen eläimille, joissa antiangiogeeniset aineet ovat indusoineet mitokondriofenotyypin, vaikuttaa lupaavalta. Tutkijat pyrkivät laajentamaan näitä havaintoja ihmisiin. Useita kysymyksiä on kuitenkin jäljellä ennen laajan kokeilun aloittamista:
- Mikä prosenttiosuus potilaista kokee mitokondrioiden siirtymän, kun ne altistetaan tietylle antiangiogeeniselle aineelle.
- Jos näin tapahtuu, onko mahdollista jäljittää tämä vastaus tarkasti.
- Mitä hyötyä on ME-344:n lisäämisestä niissä tapauksissa, joissa näkyy mitokondriomuutos, ja mitä hyötyä on, jos ollenkaan, sen lisäämisestä muissa tapauksissa.
Tätä tarkoitusta varten tutkijat suorittavat satunnaistetun vaiheen 0 pilottikokeen, jossa potilaiden ryhmää hoidetaan yhdellä bevasitsumabiannoksella ennen leikkausta ja toista kohorttia bevasitsumabilla ja ME-344:llä.
Tämän kliinisen tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, tehostaako ME-344:n lisääminen antiangiogeenisiin aineisiin tapauksissa, joissa mitokondriofenotyyppi on indusoitu, kasvainten vastaista aktiivisuutta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Lleida, Espanja, 25198
- H. Arnau de Vilanova Lleida
-
Madrid, Espanja, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Madrid, Espanja, 28034
- Hospital Ramón Y Cajal
-
Madrid, Espanja, 28223
- Clinica Quiron
-
-
Madrid
-
Fuenlabrada, Madrid, Espanja, 28942
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Yli 18-vuotiaat naiset.
- Varhain diagnosoitu (vaihe I-III) HER2-negatiivinen (histologisesti vahvistettu) rintasyöpä, jota ei ole aiemmin hoidettu, ei ole ehdokas neoadjuvanttihoitoon.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila on 0 tai 1.
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus, joka on saatu koehenkilöltä ennen protokollaan liittyvien toimenpiteiden suorittamista.
- Negatiivinen raskaustesti tai vahvistettu vaihdevuodet.
Riittävä elimen toiminta seuraavien parametrien mukaan:
- Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 / mm3).
- Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/L (>100000 / mm3).
- Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen normaalin yläraja.
- Seerumin kreatiniini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
- Sydämen ejektiofraktio yli 45 %.
- Odotettavissa oleva elinikä yli 6 kuukautta.
- Halukkuus koemenettelyihin.
Poissulkemiskriteerit:
- Kaikenlainen neuropatia.
- Diabetes mellitus.
- Väliaikaisten hallitsemattomien sairauksien esiintyminen, mukaan lukien hoitamaton verenpainetauti.
- Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 4 viikon aikana.
- Potilaat, joilla on samanaikainen tai aktiivinen pahanlaatuinen sairaus (muu kuin tutkittava sairaus) viimeisten 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta riittävästi hoidettuja in situ -karsinoomia, tyvi- tai levyepiteelisyöpää tai ei-melanomatoottista ihosyöpää.
- Naishenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai lisääntymiskykyiset ja jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.
- Hallitsematon infektio tai systeeminen sairaus.
- Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, jota ei saada hyvin hallintaan lääkkeillä (esim. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, oireinen sepelvaltimotauti, esim. angina pectoris ja sydämen rytmihäiriöt) tai sydäninfarkti viimeisen 12 kuukauden aikana.
- Samanaikainen systeeminen kemoterapia tai biologinen hoito ei ole sallittua.
- Tunnettu yliherkkyys jollekin ME-344:n tai bevasitsumabin aineosille.
- Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai hepatiitti B tai C (aktiivinen, aiemmin hoidettu tai molemmat).
- Kiinteiden elinsiirtojen historia.
- Psykiatrinen häiriö tai sosiaalinen tai maantieteellinen tilanne, joka estäisi tutkimukseen osallistumisen.
- Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä (esim. kasvainbiopsiat).
- Muut olosuhteet, jotka tutkijan mielestä häiritsevät tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Bevasitsumabi + ME-344
Bevasitsumabin kerta-annos (15 mg/kg IV-infuusiona) päivänä 1. ME-344:ää annetaan 10 mg/kg infuusiona IV 30 minuutin aikana päivinä 8, 15 ja 22 (haara 1). ME-344 suspendoidaan 250 ml:aan steriiliä suolaliuosta. |
ME-344 on synteettinen pienimolekyylinen mitokondrioiden estäjä, joka perustuu isoflavaanirenkaan rakenteeseen.
ME-344 on kiraalinen yhdiste, ja sitä valmistetaan pääasiassa yhtenä stereoisomeerinä, joka kiertää oikealle.
Stereoisomeerisenä lääkkeenä, jossa on kaksi kiraalista keskusta, ME-344 on yksi neljästä mahdollisesta stereoisomeeristä.
Nykyinen valmistusprosessi tuottaa raseemisen seoksen kahdesta stereoisomeeristä, jotka ovat enantiomeerejä, ja ME-344 erotetaan vasemmalle kiertävästä enantiomeeristä kromatografialla viimeisessä vaiheessa.
Muut nimet:
Bevasitsumabi on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka estää angiogeneesiä estämällä verisuonten endoteelin kasvutekijä A (VEGF-A)
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Bevasitsumabi + normaali suolaliuos
Bevasitsumabin kerta-annos (15 mg/kg IV-infuusiona) päivänä 1.
Plasebo: annetaan normaalia suolaliuosta 250 ml infuusiona IV 30 minuutin aikana päivinä 8, 15 ja 22 (haara 2).
|
Bevasitsumabi on rekombinantti humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka estää angiogeneesiä estämällä verisuonten endoteelin kasvutekijä A (VEGF-A)
Muut nimet:
Käytä suolaliuosta lumelääkkeenä
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
FDG:n oton vähentäminen
Aikaikkuna: 1 kuukausi
|
Mitokondrioiden vaihto muuttuu lähtötilanteesta
|
1 kuukausi
|
|
SDH (sukkinaattidehydrogenaasi) tasojen värjäys
Aikaikkuna: 1 kuukausi
|
Mitokondrioiden vaihto muuttuu lähtötilanteesta: glukoloosi ja tutkii mikrovaskulaarisuutta
|
1 kuukausi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Toksisuusprofiili: CTCAE v4.0:n arvioimana hoitoon liittyvien haittatapahtumien osanottajien määrä
Aikaikkuna: 8 viikkoa
|
Kaikki myrkyllisyydet luokitellaan NCI CTCAE v4.03:n mukaisesti
|
8 viikkoa
|
|
Ki67 muuttuu
Aikaikkuna: Päivästä 1 päivään 8
|
Kasvainten vastainen aktiivisuus: Ki67 muutokset
|
Päivästä 1 päivään 8
|
|
Pilkottu kaspaasi-3 muuttuu
Aikaikkuna: Päivästä 1 päivään 8
|
Kasvainten vastainen aktiivisuus: Katkaistut kaspaasi-3-muutokset
|
Päivästä 1 päivään 8
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Ihosairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Neoplasmat sivustoittain
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Rintojen sairaudet
- Rintojen kasvaimet
- Karsinooma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Angiogeneesin estäjät
- Angiogeneesiä moduloivat aineet
- Kasvuaineet
- Kasvun estäjät
- Bevasitsumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- CNIO-BR-009
- 2015-005457-12 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .