ME-344 en cáncer de mama HER2 negativo temprano con metabolismo mitocondrial inducido por antiangiogénicos
ME-344 en cáncer de mama HER2 negativo temprano con metabolismo mitocondrial inducido por antiangiogénicos: un ensayo de fase 0
Ensayo clínico de fase 0 prospectivo, aleatorizado, abierto, de dos brazos. Los pacientes con cáncer de mama HER2 negativo recientemente diagnosticados serán evaluados para participar en el ensayo.
Se programará una biopsia la semana anterior o el mismo día que la FDG PET. Se utilizarán muestras de tumores incluidos en parafina para evaluar las tinciones de Ki67, caspasa-3 escindida y microvasos, y se utilizarán muestras de tumores congelados para evaluar la tinción de SDH.
A la FDG-PET le seguirá la dosis de bevacizumab (15 mg/kg IV, dosis única). Al cabo de una semana, se repetirá la PET para detectar los pacientes que hayan sufrido un decaimiento de la captación de FDG.
Inmediatamente después, comenzará el tratamiento con ME-344 (brazo 1) o ningún tratamiento (brazo 2). El ME-344 se administrará a 10 mg/kg los días 8, 15 y 22. La cirugía se realizará el día 28 (es decir, 4 semanas después de la dosis de bevacizumab, que se considera una ventana segura para los antiangiogénicos).
Se recogerán fragmentos de la pieza quirúrgica. La muestra de tumor incluida en parafina se usará para repetir (y comparar) las tinciones de Ki67, la caspasa-3 escindida y los microvasos, y la muestra de tumor congelada se usará para repetir (y comparar) la tinción de SDH.
Los pacientes abandonarán el ensayo en caso de que se retire el consentimiento, se observe una progresión inequívoca de la enfermedad, se produzca una toxicidad inaceptable, o en caso de enfermedad intercurrente o cualquier otra condición que el investigador considere incompatible con la continuación en el ensayo clínico.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los agentes antiangiogénicos son los agentes biológicos más utilizados en oncología y están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para su uso contra muchas neoplasias malignas diferentes según los resultados de varios ensayos aleatorizados de fase III. Sin embargo, la resistencia adquirida a los antiangiogénicos es un problema importante en la terapéutica del cáncer.
Algunos nodos de señalización se han implicado en la resistencia terapéutica en estudios preclínicos. Sin embargo, no se ha llevado a cabo un interrogatorio de reprogramación tumoral global basado en cambios en el suministro de oxígeno y nutrientes. Los hallazgos vinculan la resistencia adquirida a una poderosa clase de fármacos contra el cáncer con un metabolismo aberrante del cáncer. Bajo presión selectiva, la plasticidad tumoral permite el crecimiento tumoral sostenido a largo plazo a pesar de la exposición a los TKI antiangiogénicos, y hace que el metabolismo mitocondrial sea esencial para la supervivencia. Cuando una fuente de energía (glucólisis) se limita farmacológicamente, los tumores se vuelven vulnerables a la inhibición de la otra ( metabolismo mitocondrial). Los bloqueadores farmacológicos de los reguladores del estrés nutricional pueden anular la respiración mitocondrial y el crecimiento tumoral en esta situación, que los investigadores han denominado "letalidad metabólica sintética".
Los investigadores plantearon la hipótesis de que, en los casos en que los antiangiogénicos conducen a la normalización de la hipoxia, la glucólisis crónica de alta velocidad se compensa y los tumores pueden cambiar a una fuente metabólica alternativa. Si esta fuente es esencial para la supervivencia del tumor, abriría una oportunidad terapéutica.
La administración de ME-344 en animales en los que los antiangiogénicos han inducido un fenotipo mitocondrial parece prometedora. Los investigadores pretenden extender estas observaciones en humanos. Sin embargo, quedan varias preguntas antes de lanzar un ensayo grande:
- Qué porcentaje de pacientes experimentan un cambio mitocondrial cuando se exponen a un antiangiogénico determinado.
- En caso de que esto suceda, si es posible rastrear esta respuesta con precisión.
- ¿Cuál es el beneficio de agregar ME-344 en aquellos casos que muestran el cambio mitocondrial y cuál es el beneficio, si lo hay, de agregarlo en los casos restantes?
Para ello, los investigadores realizarán un ensayo piloto aleatorizado de fase 0, en el que una cohorte de pacientes será tratada con una dosis única de bevacizumab antes de la cirugía y una segunda cohorte con bevacizumab más ME-344.
El objetivo de este ensayo clínico es evaluar si la adición de ME-344 a los agentes antiangiogénicos en los casos en los que se ha inducido el fenotipo mitocondrial potenciará la actividad antitumoral.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase temprana 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Lleida, España, 25198
- H. Arnau de Vilanova Lleida
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Madrid, España, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid, España, 28034
- Hospital Ramón Y Cajal
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Madrid, España, 28223
- Clinica Quiron
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Madrid
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Fuenlabrada, Madrid, España, 28942
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Mujeres mayores de 18 años.
- Cáncer de mama HER2-negativo (confirmado histológicamente) sin tratamiento previo diagnosticado temprano (estadio I-III) que no es candidato para terapia neoadyuvante.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
- Consentimiento informado firmado obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo.
- Prueba de embarazo negativa o menopausia confirmada.
Función adecuada de los órganos, según los siguientes parámetros:
- Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 / mm3).
- Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100000 / mm3).
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad.
- Creatinina sérica < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
- Fracción de eyección cardíaca superior al 45%.
- Esperanza de vida superior a 6 meses.
- Disponibilidad para someterse a procedimientos de prueba.
Criterio de exclusión:
- Neuropatía de cualquier tipo.
- Diabetes mellitus.
- Presencia de enfermedades intercurrentes no controladas, incluida la hipertensión no tratada.
- Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas.
- Pacientes con presencia de enfermedad maligna concurrente o activa (que no sea la enfermedad en estudio) en los últimos 12 meses, con la excepción de carcinomas in situ, carcinoma de células basales o escamosas, o cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente.
- Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o con potencial reproductivo que no están empleando un método eficaz de control de la natalidad.
- Infección no controlada o enfermedad sistémica.
- Enfermedad cardiaca clínicamente significativa no bien controlada con medicación (p. ej., insuficiencia cardiaca congestiva, arteriopatía coronaria sintomática, p. ej. angina de pecho y arritmias cardíacas) o infarto de miocardio en los últimos 12 meses.
- No se permite la quimioterapia sistémica o la terapia biológica concurrentes.
- Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de ME-344 o bevacizumab.
- Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido o Hepatitis B o C (activa, previamente tratada o ambas).
- Historia del trasplante de órgano sólido.
- Trastorno psiquiátrico o situación social o geográfica que impediría la participación en el estudio.
- Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento (p. biopsias tumorales).
- Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Bevacizumab + ME-344
Dosis única de bevacizumab (15 mg/kg infundidos IV) el día 1. ME-344 se administrará a una infusión de 10 mg/kg IV durante 30 minutos los días 8, 15 y 22 (grupo 1). ME-344 se suspenderá en 250 ml de solución salina estéril. |
ME-344 es un inhibidor mitocondrial sintético de molécula pequeña basado en la estructura del anillo de isoflavan.
ME-344 es un compuesto quiral y se fabrica predominantemente como un solo estereoisómero que es dextrógiro.
Como fármaco estereoisomérico con dos centros quirales, ME-344 es uno de los cuatro estereoisómeros potenciales.
El proceso de fabricación actual produce una mezcla racémica de dos de esos estereoisómeros, que son enantiómeros, y el ME-344 se separa del enantiómero levógiro mediante cromatografía en el paso final.
Otros nombres:
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que bloquea la angiogénesis al inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A)
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Bevacizumab + solución salina normal
Dosis única de bevacizumab (15 mg/kg infundidos IV) el día 1.
Placebo: se administrarán 250 ml de solución salina normal en infusión IV durante 30 minutos los días 8, 15 y 22 (brazo 2).
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Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que bloquea la angiogénesis al inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A)
Otros nombres:
Usar solución salina como placebo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Reducción de la captación de FDG
Periodo de tiempo: 1 mes
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Cambios en el interruptor mitocondrial desde el inicio
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1 mes
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Tinción de los niveles de SDH (succinato deshidrogenasa)
Periodo de tiempo: 1 mes
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Cambios en el interruptor mitocondrial desde el inicio: glucólisis y estudios de microvasculatura
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1 mes
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Perfil de toxicidad: número de participantes con eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por CTCAE v4.0
Periodo de tiempo: 8 semanas
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Todas las toxicidades se calificarán de acuerdo con NCI CTCAE v4.03
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8 semanas
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Cambios Ki67
Periodo de tiempo: Del día 1 al día 8
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Actividad antitumoral: cambios Ki67
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Del día 1 al día 8
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Cambios de caspasa-3 escindida
Periodo de tiempo: Del día 1 al día 8
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Actividad antitumoral: cambios de caspasa-3 escindida
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Del día 1 al día 8
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Enfermedades de los senos
- Neoplasias de mama
- Carcinoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antineoplásicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de la angiogénesis
- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Bevacizumab
Otros números de identificación del estudio
- CNIO-BR-009
- 2015-005457-12 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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