ME-344 dans le cancer du sein précoce HER2 négatif avec métabolisme mitochondrial induit par les antiangiogéniques

Les agents antiangiogéniques sont les agents biologiques les plus largement utilisés en oncologie et sont approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour une utilisation contre de nombreuses tumeurs malignes différentes sur la base des résultats de plusieurs essais randomisés de phase III. Cependant, la résistance acquise aux anti-angiogéniques est un problème majeur en thérapeutique anticancéreuse.

Certains nœuds de signalisation ont été impliqués dans la résistance thérapeutique dans des études précliniques. Cependant, une interrogation globale de la reprogrammation tumorale basée sur les changements dans l'apport d'oxygène et de nutriments n'a pas été entreprise. Les résultats établissent un lien entre la résistance acquise et une puissante classe de médicaments anticancéreux avec un métabolisme aberrant du cancer. Sous pression sélective, la plasticité tumorale permet une croissance tumorale soutenue à long terme malgré l'exposition aux ITK antiangiogéniques, et elle rend le métabolisme mitochondrial essentiel à la survie. Lorsqu'une source d'énergie (glycolyse) est pharmacologiquement limitée, les tumeurs deviennent vulnérables à l'inhibition de l'autre ( métabolisme mitochondrial). Les bloqueurs pharmacologiques des régulateurs du stress nutritionnel peuvent abroger la respiration mitochondriale et la croissance tumorale dans cette situation, que les chercheurs ont qualifiée de « létalité synthétique métabolique ».

Les chercheurs ont émis l'hypothèse que dans les cas où les antiangiogéniques conduisent à la normalisation de l'hypoxie, la glycolyse chronique à haut débit est compensée et les tumeurs pourraient passer à une autre source métabolique. Si cette source est essentielle à la survie tumorale, elle ouvrirait une opportunité thérapeutique.

L'administration de ME-344 chez des animaux où les anti-angiogéniques ont induit un phénotype mitochondrial semble prometteuse. Les chercheurs visent à étendre ces observations chez l'homme. Cependant, plusieurs questions demeurent, avant de lancer un grand essai :

• Quel pourcentage de patients subissent un déplacement mitochondrial lorsqu'ils sont exposés à un antiangiogénique donné.
• Dans le cas où cela se produit, s'il est possible de retracer cette réponse avec précision.
• Quel est l'avantage d'ajouter ME-344 dans les cas montrant le déplacement mitochondrial, et quel est l'avantage, le cas échéant, de l'ajouter dans les cas restants.

À cette fin, les chercheurs mèneront un essai pilote randomisé de phase 0, où une cohorte de patients sera traitée avec une seule dose de bevacizumab avant la chirurgie et une seconde cohorte avec du bevacizumab plus ME-344.

Le but de cet essai clinique est d'évaluer si l'ajout de ME-344 aux agents antiangiogéniques dans les cas où le phénotype mitochondrial a été induit augmentera l'activité antitumorale.