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ME-344 bei frühem HER2-negativem Brustkrebs mit antiangiogen-induziertem mitochondrialen Metabolismus

22. Juli 2019 aktualisiert von: Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas CARLOS III

ME-344 bei frühem HER2-negativem Brustkrebs mit antiangiogen-induziertem mitochondrialen Metabolismus: eine Phase-0-Studie

Prospektive, randomisierte, offene, zweiarmige klinische Studie der Phase 0. Kürzlich diagnostizierte HER2-negative Brustkrebspatientinnen werden auf die Teilnahme an der Studie untersucht.

Eine Biopsie wird in der Woche vor oder am selben Tag wie die FDG-PET geplant. In Paraffin eingebettete Tumorproben werden verwendet, um die Färbungen von Ki67, gespaltener Caspase-3 und Mikrogefäßen zu bewerten, und gefrorene Tumorproben werden verwendet, um die SDH-Färbung zu bewerten.

Auf die FDG-PET folgt die Bevacizumab-Dosis (15 mg/kg i.v., Einzeldosis). Nach einer Woche wird die PET wiederholt, um die Patienten zu erkennen, bei denen die FDG-Aufnahme abgenommen hat.

Unmittelbar danach beginnt die Behandlung mit ME-344 (Arm 1) oder keine Behandlung (Arm 2). ME-344 wird an Tag 8, 15 und 22 mit 10 mg/kg verabreicht. Die Operation wird an Tag 28 durchgeführt (also 4 Wochen nach der Bevacizumab-Dosis, die als sicheres Fenster für Antiangiogene gilt).

Fragmente der chirurgischen Probe werden gesammelt. Eine in Paraffin eingebettete Tumorprobe wird verwendet, um die Färbungen von Ki67, gespaltener Caspase-3 und Mikrogefäßen zu wiederholen (und zu vergleichen), und eine gefrorene Tumorprobe wird verwendet, um die SDH-Färbung zu wiederholen (und zu vergleichen).

Die Patienten werden aus der Studie genommen, wenn die Zustimmung widerrufen wird, ein eindeutiger Krankheitsverlauf beobachtet wird, eine nicht akzeptable Toxizität auftritt oder wenn eine interkurrente Erkrankung oder ein anderer Zustand auftritt, der vom Prüfarzt als unvereinbar mit der Fortsetzung der klinischen Studie erachtet wird.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Antiangiogene Wirkstoffe sind die am weitesten verbreiteten biologischen Wirkstoffe in der Onkologie und wurden von der Food and Drug Administration (FDA) für den Einsatz gegen viele verschiedene bösartige Erkrankungen auf der Grundlage der Ergebnisse mehrerer randomisierter Phase-III-Studien zugelassen. Erworbene Resistenzen gegen Antiangiogene sind jedoch ein großes Problem in der Krebstherapie.

Einige Signalknoten wurden in präklinischen Studien mit therapeutischer Resistenz in Verbindung gebracht. Es wurde jedoch keine globale Befragung zur Tumorreprogrammierung auf der Grundlage von Änderungen in der Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen durchgeführt. Die Ergebnisse bringen eine erworbene Resistenz gegen eine starke Klasse von Krebsmedikamenten mit einem abweichenden Krebsstoffwechsel in Verbindung. Unter selektivem Druck ermöglicht die Tumorplastizität trotz Exposition gegenüber antiangiogenen TKIs langfristig ein anhaltendes Tumorwachstum und macht den mitochondrialen Stoffwechsel überlebenswichtig. Wenn eine Energiequelle (Glykolyse) pharmakologisch begrenzt ist, werden die Tumore anfällig für die Hemmung der anderen ( mitochondrialer Stoffwechsel). Pharmakologische Blocker der ernährungsbedingten Stressregulatoren können in dieser Situation die mitochondriale Atmung und das Tumorwachstum außer Kraft setzen, was die Forscher als „metabolische synthetische Letalität“ bezeichnet haben.

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass in Fällen, in denen Antiangiogenika zu einer Normalisierung der Hypoxie führen, die chronische Glykolyse mit hoher Rate aufgehoben wird und Tumore möglicherweise auf eine alternative Stoffwechselquelle umsteigen. Wenn diese Quelle für das Überleben des Tumors essentiell ist, würde dies eine therapeutische Möglichkeit eröffnen.

Die Verabreichung von ME-344 an Tiere, bei denen Antiangiogenika einen mitochondrialen Phänotyp induziert haben, erscheint vielversprechend. Die Forscher wollen diese Beobachtungen auf den Menschen ausdehnen. Es bleiben jedoch einige Fragen offen, bevor eine große Studie gestartet wird:

  • Wie viel Prozent der Patienten erfahren eine mitochondriale Verschiebung, wenn sie einem bestimmten Antiangiogen ausgesetzt werden?
  • Falls dies geschieht, ob es möglich ist, diese Antwort genau nachzuvollziehen.
  • Was ist der Vorteil der Zugabe von ME-344 in den Fällen, die die mitochondriale Verschiebung zeigen, und was ist der Vorteil, falls vorhanden, der Zugabe in den übrigen Fällen?

Zu diesem Zweck werden die Prüfärzte eine randomisierte Phase-0-Pilotstudie durchführen, in der eine Kohorte von Patienten vor der Operation mit einer Einzeldosis Bevacizumab und eine zweite Kohorte mit Bevacizumab plus ME-344 behandelt wird.

Der Zweck dieser klinischen Studie besteht darin, zu bewerten, ob die Zugabe von ME-344 zu antiangiogenen Mitteln in den Fällen, in denen der mitochondriale Phänotyp induziert wurde, die Antitumoraktivität verstärken wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

40

Phase

  • Frühphase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Spanien
      • Lleida, Spanien, 25198
        • H. Arnau de Vilanova Lleida
      • Madrid, Spanien, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid, Spanien, 28034
        • Hospital Ramon y Cajal
      • Madrid, Spanien, 28223
        • Clinica Quiron
    • Madrid
      • Fuenlabrada, Madrid, Spanien, 28942
        • Hospital Universitario de Fuenlabrada

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Frauen über 18 Jahre.
  2. Therapienaiver früh diagnostizierter (Stadium I-III) HER2-negativer (histologisch bestätigter) Brustkrebs ist kein Kandidat für eine neoadjuvante Therapie.
  3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
  4. Unterschriebene Einverständniserklärung des Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren.
  5. Negativer Schwangerschaftstest oder bestätigte Menopause.

  6. Ausreichende Organfunktion nach folgenden Parametern:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500/mm3).
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100000/mm3).
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN).
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
    • Serumkreatinin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  7. Herzauswurffraktion über 45 %.
  8. Lebenserwartung von über 6 Monaten.
  9. Bereitschaft zu Probeverfahren.

Ausschlusskriterien:

  1. Neuropathie jeglicher Art.
  2. Diabetes Mellitus.
  3. Vorhandensein interkurrenter unkontrollierter Erkrankungen, einschließlich unbehandelter Hypertonie.
  4. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 4 Wochen.
  5. Patienten mit gleichzeitiger oder aktiver bösartiger Erkrankung (außer der untersuchten Erkrankung) innerhalb der letzten 12 Monate, mit Ausnahme von angemessen behandelten In-situ-Karzinomen, Basal- oder Plattenepithelkarzinomen oder nicht-melanomatösem Hautkrebs.
  6. Schwangere, stillende oder gebärfähige Frauen, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
  7. Unkontrollierte Infektion oder systemische Erkrankung.
  8. Klinisch signifikante Herzerkrankung, die mit Medikamenten nicht gut kontrolliert wird (z. B. dekompensierte Herzinsuffizienz, symptomatische koronare Herzkrankheit, z. Angina und Herzrhythmusstörungen) oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate.
  9. Eine gleichzeitige systemische Chemotherapie oder biologische Therapie ist nicht erlaubt.
  10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von ME-344 oder Bevacizumab.
  11. Bekanntes humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder Hepatitis B oder C (aktiv, vorbehandelt oder beides).
  12. Geschichte der Transplantation solider Organe.
  13. Psychiatrische Störung oder soziale oder geografische Situation, die eine Studienteilnahme ausschließen würde.
  14. Unfähigkeit, die Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten (z. Tumorbiopsien).
  15. Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Bevacizumab + ME-344

Bevacizumab-Einzeldosis (15 mg/kg intravenös infundiert) an Tag 1. ME-344 wird an den Tagen 8, 15 und 22 (Arm 1) mit 10 mg/kg intravenös über 30 Minuten infundiert verabreicht.

ME-344 wird in 250 ml steriler Kochsalzlösung suspendiert.
Arzneimittel: ME-344
ME-344 ist ein synthetischer niedermolekularer Mitochondrien-Inhibitor, der auf der Isoflavan-Ringstruktur basiert. ME-344 ist eine chirale Verbindung und wird vorwiegend als einzelnes rechtsdrehendes Stereoisomer hergestellt. Als stereoisomerer Wirkstoff mit zwei Chiralitätszentren ist ME-344 eines von vier möglichen Stereoisomeren. Das derzeitige Herstellungsverfahren erzeugt eine racemische Mischung aus zwei dieser Stereoisomere, die Enantiomere sind, und ME-344 wird im letzten Schritt durch Chromatographie von dem linksdrehenden Enantiomer getrennt.
Andere Namen:
  • kleiner Molekül mitochondrialer Inhibitor
Arzneimittel: Bevacizumab
Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Angiogenese durch Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGF-A) blockiert.
Andere Namen:
  • Avastin
Placebo-Komparator: Bevacizumab + normale Kochsalzlösung
Bevacizumab-Einzeldosis (15 mg/kg intravenös infundiert) an Tag 1. Placebo: An den Tagen 8, 15 und 22 (Arm 2) wird 250 ml normale Kochsalzlösung intravenös über 30 Minuten infundiert verabreicht.
Arzneimittel: Bevacizumab
Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Angiogenese durch Hemmung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGF-A) blockiert.
Andere Namen:
  • Avastin
Sonstiges: Normale Kochsalzlösung
Kochsalzlösung als Placebo verwenden

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Verringerung der FDG-Aufnahme
Zeitfenster: 1 Monat
Änderungen des Mitochondrienschalters gegenüber der Grundlinie
1 Monat
SDH (Succinat-Dehydrogenase)-Färbung
Zeitfenster: 1 Monat
Änderungen des Mitochondrienschalters gegenüber dem Ausgangswert: Glukolose und Studien zur Mikrovaskulatur
1 Monat

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Toxizitätsprofil: Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v4.0
Zeitfenster: 8 Wochen
Alle Toxizitäten werden gemäß NCI CTCAE v4.03 eingestuft
8 Wochen
Ki67 ändert sich
Zeitfenster: Von Tag 1 bis Tag 8
Antitumoraktivität: Ki67 verändert sich
Von Tag 1 bis Tag 8
Gespaltene Caspase-3-Änderungen
Zeitfenster: Von Tag 1 bis Tag 8
Antitumoraktivität: Gespaltene Caspase-3-Veränderungen
Von Tag 1 bis Tag 8

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas CARLOS III

Mitarbeiter

Fundacion CRIS de Investigación para Vencer el Cáncer

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Juli 2016

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. November 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. Mai 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Juni 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

21. Juni 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

23. Juli 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

22. Juli 2019

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CNIO-BR-009
  • 2015-005457-12 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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