Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

ME-344 i tidig HER2-negativ bröstcancer med antiangiogeninducerad mitokondriell metabolism

22 juli 2019 uppdaterad av: Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas CARLOS III

ME-344 i tidig HER2-negativ bröstcancer med antiangiogeninducerad mitokondriell metabolism: en fas 0-studie

Prospektiv, randomiserad, öppen, två armar, fas 0 klinisk prövning. HER2-negativa bröstcancerpatienter som nyligen diagnostiserats kommer att screenas för deltagande i försök.

En biopsi kommer att schemaläggas veckan före eller samma dag som FDG PET. Paraffininbäddade tumörprover kommer att användas för att utvärdera färgning av Ki67, klyvd kaspas-3 och mikrokärl, och frysta tumörprover kommer att användas för att utvärdera SDH-färgning.

FDG-PET kommer att följas av bevacizumabdosen (15 mg/kg IV, engångsdos). Efter en vecka kommer PET att upprepas för att upptäcka de patienter som har upplevt sönderfall i FDG-upptaget.

Direkt efter startar behandling med ME-344 (arm 1) eller ingen behandling (arm 2). ME-344 kommer att administreras med 10 mg/kg dag 8, 15 och 22. Kirurgi kommer att utföras dag 28 (alltså 4 veckor efter bevacizumabdosen, vilket anses vara ett säkert fönster för antiangiogenetika).

Fragment av det kirurgiska provet kommer att samlas in. Paraffininbäddat tumörprov kommer att användas för att upprepa (och jämföra) färgningarna av Ki67, klyvd kaspas-3 och mikrokärl, och fryst tumörprov kommer att användas för att upprepa (och jämföra) SDH-färgning.

Patienter kommer att lämna prövningen i händelse av återkallande av samtycke, en otvetydig sjukdomsprogression observeras, oacceptabel toxicitet inträffar, eller i händelse av interkurrent sjukdom eller något annat tillstånd som prövaren bedömer vara oförenligt med fortsättningen i den kliniska prövningen.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Antiangiogena medel är de mest använda biologiska medlen inom onkologi och är godkända av Food and Drug Administration (FDA) för användning mot många olika maligniteter baserat på resultaten från flera randomiserade fas III-studier. Emellertid är förvärvad resistens mot antiangiogenika ett stort problem inom cancerterapi.

Vissa signalnoder har varit inblandade i terapeutisk resistens i prekliniska studier. Ett globalt tumöromprogrammeringsförhör baserat på förändringar i tillförseln av syre och näringsämnen har dock inte genomförts. Fynden kopplar förvärvad resistens till en kraftfull anticancerläkemedelsklass med avvikande cancermetabolism. Under selektivt tryck tillåter tumörplasticitet ihållande tumörtillväxt på lång sikt trots exponering för antiangiogena TKI, och det gör mitokondriell metabolism avgörande för överlevnad När en energikälla (glykolys) är farmakologiskt begränsad, blir tumörerna sårbara för hämning av den andra ( mitokondriell metabolism). Farmakologiska blockerare av de näringsmässiga stressregulatorerna kan upphäva mitokondriell andning och tumörtillväxt i denna situation, som utredarna har kallat "metabolisk syntetisk dödlighet".

Utredarna antog att i fall där antiangiogenetika leder till normalisering av hypoxi, kompenseras kronisk höghastighetsglykolys och tumörer kan byta till en alternativ metabolisk källa. Om denna källa är avgörande för tumöröverlevnad skulle den öppna en terapeutisk möjlighet.

Administreringen av ME-344 hos djur där antiangiogene ämnen har inducerat en mitokondriell fenotyp verkar lovande. Utredarna syftar till att utöka dessa observationer hos människor. Men flera frågor kvarstår innan en stor rättegång lanseras:

  • Vilken procentandel av patienterna upplever en mitokondriell förändring när de utsätts för ett givet antiangiogent.
  • Om detta händer, om det är möjligt att spåra detta svar korrekt.
  • Vad är fördelen med att lägga till ME-344 i de fall som visar mitokondrieskiftet, och vad är fördelen, om någon, med att lägga till den i de övriga fallen.

För det ändamålet kommer utredarna att genomföra en randomiserad pilotstudie i fas 0, där en kohort av patienter kommer att behandlas med en enda dos av bevacizumab före operation och en andra kohort med bevacizumab plus ME-344.

Syftet med denna kliniska prövning är att utvärdera om tillägg av ME-344 till antiangiogena medel i de fall där mitokondriella fenotypen har inducerats kommer att öka antitumöraktiviteten.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

40

Fas

  • Tidig fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Spanien
      • Lleida, Spanien, 25198
        • H. Arnau de Vilanova Lleida
      • Madrid, Spanien, 28041
        • Hospital Universitario 12 de Octubre
      • Madrid, Spanien, 28034
        • Hospital Ramon y Cajal
      • Madrid, Spanien, 28223
        • Clinica Quiron
    • Madrid
      • Fuenlabrada, Madrid, Spanien, 28942
        • Hospital Universitario de Fuenlabrada

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

18 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Kvinna

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Kvinnor äldre än 18 år.
  2. Behandlingsnaiv diagnostiserad tidigt (stadium I-III) HER2-negativ (histologiskt bekräftad) bröstcancer inte kandidater för neoadjuvant terapi.
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1.
  4. Undertecknat informerat samtycke erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs.
  5. Negativt graviditetstest, eller bekräftat klimakteriet.

  6. Tillräcklig organfunktion, enligt följande parametrar:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 / mm3).
    • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 / mm3).
    • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns.
    • Serumkreatinin < 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
  7. Hjärtutdrivningsfraktion över 45%.
  8. Förväntad livslängd överstigande 6 månader.
  9. Vilja att genomgå testförfaranden.

Exklusions kriterier:

  1. Neuropati av något slag.
  2. Diabetes mellitus.
  3. Förekomst av interkurrenta okontrollerade sjukdomar, inklusive obehandlad hypertoni.
  4. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna.
  5. Patienter med närvaro av samtidig eller aktiv malign sjukdom (annan än sjukdom som studeras) under de senaste 12 månaderna med undantag för adekvat behandlade in situ-karcinom, basal- eller skivepitelcancer eller icke-melanomatös hudcancer.
  6. Kvinnliga försökspersoner som är gravida, ammar eller har reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmetod.
  7. Okontrollerad infektion eller systemisk sjukdom.
  8. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom som inte kontrolleras väl med medicinering (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, symptomatisk kranskärlssjukdom, t.ex. angina och hjärtarytmier) eller hjärtinfarkt under de senaste 12 månaderna.
  9. Ingen samtidig systemisk kemoterapi eller biologisk behandling är tillåten.
  10. Känd överkänslighet mot någon av komponenterna i ME-344 eller bevacizumab.
  11. Känt humant immunbristvirus (HIV) eller Hepatit B eller C (aktivt, tidigare behandlat eller båda).
  12. Historik om solid organtransplantation.
  13. Psykiatrisk störning eller social eller geografisk situation som skulle hindra studiedeltagande.
  14. Oförmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurerna (t.ex. tumörbiopsier).
  15. Alla andra villkor som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Grundläggande vetenskap
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Bevacizumab + ME-344

Bevacizumab engångsdos (15 mg/kg infunderad IV) på dag 1. ME-344 kommer att administreras med 10 mg/kg infunderad IV under 30 minuter på dag 8, 15 och 22 (arm 1).

ME-344 kommer att suspenderas i 250 ml steril koksaltlösning.
Läkemedel: ME-344
ME-344 är en syntetisk mitokondriell hämmare av små molekyler baserad på isoflavans ringstruktur. ME-344 är en kiral förening och tillverkas huvudsakligen som en enda stereoisomer som är högervridande. Som ett stereoisomeriskt läkemedel med två kirala centra är ME-344 en av fyra potentiella stereoisomerer. Den nuvarande tillverkningsprocessen producerar en racemisk blandning av två av dessa stereoisomerer, som är enantiomerer, och ME-344 separeras från den vänstervridande enantiomeren genom kromatografi i det sista steget.
Andra namn:
  • liten molekyl mitokondriell hämmare
Läkemedel: Bevacizumab
Bevacizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp som blockerar angiogenes genom att hämma vaskulär endotelial tillväxtfaktor A (VEGF-A)
Andra namn:
  • Avastin
Placebo-jämförare: Bevacizumab + normal koksaltlösning
Bevacizumab engångsdos (15 mg/kg infunderad IV) på dag 1. Placebo: kommer att administreras normal saltlösning 250 ml infunderad IV under 30 minuter på dag 8, 15 och 22 (arm 2).
Läkemedel: Bevacizumab
Bevacizumab är en rekombinant humaniserad monoklonal antikropp som blockerar angiogenes genom att hämma vaskulär endotelial tillväxtfaktor A (VEGF-A)
Andra namn:
  • Avastin
Övrig: Normal koksaltlösning
Använd koksaltlösning som placebo

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Minskning av FDG-upptag
Tidsram: 1 månad
Mitokondriell switch ändras från baslinjen
1 månad
SDH (succinatdehydrogenas) nivåer färgning
Tidsram: 1 månad
Byte av mitokondriella förändringar från baslinjen: glukos och studier av mikrovaskulatur
1 månad

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Toxicitetsprofil: Antal deltagare med behandlingsrelaterade biverkningar enligt bedömning av CTCAE v4.0
Tidsram: 8 veckor
Alla toxiciteter kommer att graderas enligt NCI CTCAE v4.03
8 veckor
Ki67 ändras
Tidsram: Från dag 1 till dag 8
Antitumöraktivitet: Ki67 förändringar
Från dag 1 till dag 8
Klyvd kaspas-3 förändringar
Tidsram: Från dag 1 till dag 8
Antitumöraktivitet: Klyvd kaspas-3 förändringar
Från dag 1 till dag 8

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas CARLOS III

Samarbetspartners

Fundacion CRIS de Investigación para Vencer el Cáncer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Faktisk)

1 juli 2016

Primärt slutförande (Faktisk)

1 oktober 2018

Avslutad studie (Faktisk)

1 november 2018

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

20 maj 2016

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

16 juni 2016

Första postat (Uppskatta)

21 juni 2016

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

23 juli 2019

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

22 juli 2019

Senast verifierad

1 juli 2019

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CNIO-BR-009
  • 2015-005457-12 (EudraCT-nummer)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Obeslutsam

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera