ME-344 bij vroege HER2-negatieve borstkanker met door antiangiogeen geïnduceerd mitochondriaal metabolisme

Antiangiogene middelen zijn de meest gebruikte biologische middelen in de oncologie en zijn goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik tegen veel verschillende maligniteiten op basis van de resultaten van verschillende gerandomiseerde fase III-onderzoeken. Verworven resistentie tegen anti-angiogenen is echter een groot probleem bij kankertherapieën.

Sommige signaalknooppunten zijn in preklinische onderzoeken betrokken bij therapeutische resistentie. Er is echter geen wereldwijd onderzoek gedaan naar de herprogrammering van tumoren op basis van veranderingen in de levering van zuurstof en voedingsstoffen. De bevindingen koppelen verworven resistentie tegen een krachtige klasse van geneesmiddelen tegen kanker aan een afwijkend kankermetabolisme. Onder selectieve druk maakt tumorplasticiteit aanhoudende tumorgroei op de lange termijn mogelijk ondanks blootstelling aan antiangiogene TKI's, en het maakt het mitochondriale metabolisme essentieel voor overleving. Wanneer één energiebron (glycolyse) farmacologisch beperkt is, worden de tumoren kwetsbaar voor remming van de andere ( mitochondriaal metabolisme). Farmacologische blokkers van de voedingsstressregulatoren kunnen in deze situatie de mitochondriale ademhaling en tumorgroei opheffen, wat de onderzoekers "metabole synthetische letaliteit" hebben genoemd.

De onderzoekers veronderstelden dat in gevallen waarin anti-angiogenetica leiden tot normalisatie van hypoxie, chronische glycolyse met hoge snelheid wordt gecompenseerd en tumoren kunnen overschakelen naar een alternatieve metabole bron. Als deze bron essentieel is voor het overleven van de tumor, zou dit een therapeutische mogelijkheid bieden.

De toediening van ME-344 aan dieren bij wie antiangiogenetica een mitochondriaal fenotype hebben geïnduceerd, lijkt veelbelovend. De onderzoekers streven ernaar deze waarnemingen bij mensen uit te breiden. Er blijven echter verschillende vragen over voordat een grote proef wordt gelanceerd:

• Welk percentage patiënten ervaart een mitochondriale verschuiving bij blootstelling aan een bepaald antiangiogeen middel.
• Indien dit gebeurt, of het mogelijk is deze reactie nauwkeurig te traceren.
• Wat is het voordeel van het toevoegen van ME-344 in die gevallen die de mitochondriale verschuiving laten zien, en wat is het eventuele voordeel van het toevoegen ervan in de overige gevallen.

Voor dat doel zullen de onderzoekers een pilot gerandomiseerde fase 0-studie uitvoeren, waarbij een cohort patiënten voorafgaand aan de operatie zal worden behandeld met een enkele dosis bevacizumab en een tweede cohort met bevacizumab plus ME-344.

Het doel van deze klinische proef is om te evalueren of de toevoeging van ME-344 aan anti-angiogene middelen in de gevallen waarin het mitochondriale fenotype is geïnduceerd, de antitumoractiviteit zal versterken.