ME-344 korai HER2-negatív emlőrákban antiangiogén-indukált mitokondriális metabolizmussal
ME-344 korai HER2-negatív emlőrákban antiangiogén-indukált mitokondriális metabolizmussal: 0. fázisú vizsgálat
Prospektív, randomizált, nyílt, két karú, 0. fázisú klinikai vizsgálat. A közelmúltban diagnosztizált HER2-negatív emlőrákos betegeket szűrni fogják, hogy részt vegyenek a vizsgálatban.
A biopsziát az FDG PET-et megelőző héten vagy azzal egy napon tervezik. Paraffinba ágyazott tumormintákat használnak a Ki67, a hasított kaszpáz-3 és a mikroerek festődésének értékelésére, a fagyasztott tumormintákat pedig az SDH festődés értékelésére.
Az FDG-PET-et a bevacizumab adagja követi (15 mg/kg IV, egyszeri adag). Egy hét elteltével a PET-vizsgálatot megismétlik annak érdekében, hogy felderítsék azokat a betegeket, akiknél FDG-felvétel lecsökken.
Közvetlenül ezután megkezdődik az ME-344-gyel (1. kar) végzett kezelés vagy a kezelés nélküli kezelés (2. kar). Az ME-344-et 10 mg/kg dózisban adják be a 8., 15. és 22. napon. A műtétet a 28. napon hajtják végre (tehát 4 héttel a bevacizumab dózisa után, ami biztonságos ablaknak tekinthető az antiangiogén szerek számára).
A műtéti minta töredékeit összegyűjtik. Paraffinba ágyazott tumormintát használunk a Ki67, a hasított kaszpáz-3 és a mikroerek festésének megismétlésére (és összehasonlítására), a fagyasztott tumormintát pedig az SDH-festés megismétlésére (és összehasonlítására).
A betegek kilépnek a vizsgálatból, ha a beleegyezés visszavonását, a betegség egyértelmű progresszióját figyelik meg, elfogadhatatlan toxicitás lép fel, vagy ha interkurrens betegség vagy bármely más olyan állapot jelentkezik, amelyet a vizsgáló a klinikai vizsgálat folytatásával összeegyeztethetetlennek ítél.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Az antiangiogén szerek a legszélesebb körben használt biológiai szerek az onkológiában, és az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta őket számos különböző rosszindulatú daganat elleni alkalmazásra számos randomizált III. fázisú vizsgálat eredményei alapján. Az antiangiogén szerekkel szembeni szerzett rezisztencia azonban nagy probléma a rákterápiában.
A preklinikai vizsgálatok során egyes jelátviteli csomópontok szerepet játszanak a terápiás rezisztenciában. Az oxigén- és tápanyagszállítás változásán alapuló globális daganat-újraprogramozási kihallgatásra azonban nem került sor. Az eredmények a megszerzett rezisztenciát egy erős rákellenes gyógyszerosztályhoz kapcsolják, amely rendellenes rákanyagcserével jár. Szelektív nyomás alatt a tumor plaszticitása lehetővé teszi a daganatok tartós növekedését, annak ellenére, hogy antiangiogén TKI-knak vannak kitéve, és a mitokondriális anyagcserét elengedhetetlenné teszi a túléléshez Ha az egyik energiaforrás (glikolízis) farmakológiailag korlátozott, a daganatok sebezhetővé válnak a másik gátlásával szemben. mitokondriális anyagcsere). A táplálkozási stressz-szabályozók farmakológiai blokkolói megszüntethetik a mitokondriális légzést és a tumornövekedést ebben a helyzetben, amit a kutatók "metabolikus szintetikus letalitásnak" neveztek.
A kutatók azt feltételezték, hogy azokban az esetekben, amikor az antiangiogén szerek hipoxia normalizálódásához vezetnek, a krónikus, nagy sebességű glikolízis kompenzálódik, és a daganatok alternatív anyagcsereforrásra válthatnak. Ha ez a forrás elengedhetetlen a daganat túléléséhez, az terápiás lehetőséget nyitna meg.
Ígéretesnek tűnik az ME-344 beadása olyan állatoknál, ahol az antiangiogén szerek mitokondriális fenotípust indukáltak. A kutatók célja, hogy ezeket a megfigyeléseket emberekre is kiterjesszék. Néhány kérdés azonban továbbra is fennáll egy nagy próba elindítása előtt:
- A betegek hány százaléka tapasztal mitokondriális eltolódást, amikor adott antiangiogén szernek vannak kitéve.
- Ha ez megtörténik, lehetséges-e ennek a válasznak a pontos nyomon követése.
- Milyen előnyökkel jár az ME-344 hozzáadása azokban az esetekben, amelyek a mitokondriális eltolódást mutatják, és milyen előnyökkel jár, ha van ilyen, a többi esetekben.
Ebből a célból a kutatók kísérleti, randomizált, 0. fázisú vizsgálatot fognak végezni, amelyben a betegek egy csoportját egyetlen bevacizumab adaggal kezelik a műtét előtt, egy második csoportot pedig bevacizumabbal és ME-344-gyel.
Ennek a klinikai vizsgálatnak a célja annak értékelése, hogy az ME-344 antiangiogén szerekhez való hozzáadása azokban az esetekben, amikor a mitokondriális fenotípust indukálták, fokozza-e a daganatellenes aktivitást.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. korai fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Lleida, Spanyolország, 25198
- H. Arnau de Vilanova Lleida
-
Madrid, Spanyolország, 28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
-
Madrid, Spanyolország, 28034
- Hospital Ramon y Cajal
-
Madrid, Spanyolország, 28223
- Clinica Quiron
-
-
Madrid
-
Fuenlabrada, Madrid, Spanyolország, 28942
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 18 évesnél idősebb nők.
- Korai (I-III. stádiumú) HER2-negatív (szövettanilag igazolt) emlőrák, amelyet korábban nem kezeltek diagnosztizáltak, nem jelöltek neoadjuváns kezelésre.
- Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
- Az alanytól a protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt aláírt, tájékozott beleegyezés.
- Negatív terhességi teszt vagy megerősített menopauza.
Megfelelő szervműködés, a következő paraméterek szerint:
- Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
- Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 / mm3).
- Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100000 / mm3).
- A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese.
- A szérum kreatinin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN).
- A szív ejekciós frakciója 45% feletti.
- A várható élettartam meghaladja a 6 hónapot.
- Próbai eljárásokra való hajlandóság.
Kizárási kritériumok:
- Bármilyen neuropátia.
- Diabetes mellitus.
- Egyidejű, nem kontrollált betegségek jelenléte, beleértve a kezeletlen magas vérnyomást.
- Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 4 hét során.
- Olyan betegek, akiknél az elmúlt 12 hónapban egyidejű vagy aktív rosszindulatú betegség (a vizsgált betegség kivételével) szenvedett, kivéve a megfelelően kezelt in situ karcinómákat, bazális vagy laphámrákot, vagy nem melanomás bőrrákot.
- Terhes, szoptató vagy nemzőképes női alanyok, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert.
- Kontrollálatlan fertőzés vagy szisztémás betegség.
- Klinikailag jelentős, gyógyszeres kezeléssel nem jól kontrollált szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség, tünetekkel járó koszorúér-betegség, pl. angina és szívritmuszavarok) vagy szívinfarktus az elmúlt 12 hónapban.
- Egyidejű szisztémás kemoterápia vagy biológiai terápia nem megengedett.
- Ismert túlérzékenység az ME-344 vagy a bevacizumab bármely összetevőjével szemben.
- Ismert humán immunhiány vírus (HIV) vagy hepatitis B vagy C (aktív, korábban kezelt vagy mindkettő).
- A szilárd szervátültetés története.
- Pszichiátriai rendellenesség vagy társadalmi vagy földrajzi helyzet, amely kizárná a tanulmányban való részvételt.
- Képtelenség betartani a vizsgálati és nyomon követési eljárásokat (pl. tumorbiopsziák).
- Minden egyéb olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Alapvető tudomány
- Kiosztás: Véletlenszerűsített
- Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Bevacizumab + ME-344
Bevacizumab egyszeri adag (15 mg/kg IV infúzióban) az 1. napon. Az ME-344-et 10 mg/kg dózisban, 30 percen keresztül, intravénásan adjuk be a 8., 15. és 22. napon (1. kar). Az ME-344-et 250 ml steril sóoldatban szuszpendáljuk. |
Az ME-344 egy szintetikus kis molekulájú mitokondriális inhibitor, amely az izoflaván gyűrű szerkezetén alapul.
Az ME-344 egy királis vegyület, amelyet túlnyomórészt egyetlen sztereoizomerként állítanak elő, amely jobbra forgatható.
Két királis centrummal rendelkező sztereoizomer gyógyszerként az ME-344 egyike a négy lehetséges sztereoizomernek.
A jelenlegi gyártási eljárás két sztereoizomer racém keverékét állítja elő, amelyek enantiomerek, és az utolsó lépésben az ME-344-et kromatográfiával választják el a balra forgató enantiomertől.
Más nevek:
A bevacizumab egy rekombináns humanizált monoklonális antitest, amely blokkolja az angiogenezist azáltal, hogy gátolja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A (VEGF-A)
Más nevek:
|
|
Placebo Comparator: Bevacizumab + normál sóoldat
Bevacizumab egyszeri adag (15 mg/kg IV infúzióban) az 1. napon.
Placebo: 250 ml normál sóoldatot kell beadni iv. infúzióban 30 perc alatt a 8., 15. és 22. napon (2. kar).
|
A bevacizumab egy rekombináns humanizált monoklonális antitest, amely blokkolja az angiogenezist azáltal, hogy gátolja a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor A (VEGF-A)
Más nevek:
Használjon sóoldatot placeboként
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Az FDG felvételének csökkentése
Időkeret: 1 hónap
|
A mitokondriális váltás megváltozik az alapvonalhoz képest
|
1 hónap
|
|
SDH (szukcinát-dehidrogenáz) szint festődés
Időkeret: 1 hónap
|
A mitokondriális váltás változásai az alapvonalhoz képest: glükolízis és a mikrovaszkulatúra tanulmányozása
|
1 hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Toxicitási profil: A kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekben résztvevők száma a CTCAE v4.0 értékelése szerint
Időkeret: 8 hét
|
Minden toxicitást az NCI CTCAE v4.03 szerint kell osztályozni
|
8 hét
|
|
Ki67 változások
Időkeret: 1. naptól 8. napig
|
Daganatellenes aktivitás: Ki67 változások
|
1. naptól 8. napig
|
|
A hasított kaszpáz-3 megváltozik
Időkeret: 1. naptól 8. napig
|
Daganatellenes aktivitás: Hasított kaszpáz-3 változások
|
1. naptól 8. napig
|
Együttműködők és nyomozók
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Bőrbetegségek
- Neoplazmák szövettani típus szerint
- Neoplazmák
- Neoplazmák webhelyenként
- Neoplazmák, mirigyes és epiteliális
- Mellbetegségek
- Mellrák neoplazmák
- Karcinóma
- A gyógyszerek élettani hatásai
- Antineoplasztikus szerek
- Immunológiai daganatellenes szerek
- Angiogenezis gátlók
- Angiogenezist moduláló szerek
- Növekedést elősegítő anyagok
- Növekedésgátlók
- Bevacizumab
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- CNIO-BR-009
- 2015-005457-12 (EudraCT szám)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .