ME-344 nel carcinoma mammario HER2-negativo in fase iniziale con metabolismo mitocondriale indotto da antiangiogenico

Gli agenti antiangiogenici sono gli agenti biologici più utilizzati in oncologia e sono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per l'uso contro molte diverse neoplasie sulla base dei risultati di numerosi studi randomizzati di fase III. Tuttavia, la resistenza acquisita agli antiangiogenetici è un problema importante nella terapia del cancro.

Alcuni nodi di segnalazione sono stati implicati nella resistenza terapeutica negli studi preclinici. Tuttavia, non è stato intrapreso un interrogatorio globale sulla riprogrammazione del tumore basato sui cambiamenti nella fornitura di ossigeno e sostanze nutritive. I risultati collegano la resistenza acquisita a una potente classe di farmaci antitumorali con il metabolismo aberrante del cancro. Sotto pressione selettiva, la plasticità tumorale consente una crescita tumorale sostenuta a lungo termine nonostante l'esposizione a TKI antiangiogenici e rende il metabolismo mitocondriale essenziale per la sopravvivenza. Quando una fonte di energia (glicolisi) è farmacologicamente limitata, i tumori diventano vulnerabili all'inibizione dell'altra. metabolismo mitocondriale). I bloccanti farmacologici dei regolatori dello stress nutrizionale possono abrogare la respirazione mitocondriale e la crescita del tumore in questa situazione, che i ricercatori hanno definito "letalità metabolica sintetica".

I ricercatori hanno ipotizzato che nei casi in cui gli antiangiogenetici portano alla normalizzazione dell'ipossia, la glicolisi cronica ad alto tasso viene compensata e i tumori potrebbero passare a una fonte metabolica alternativa. Se questa fonte è essenziale per la sopravvivenza del tumore, aprirebbe un'opportunità terapeutica.

La somministrazione di ME-344 in animali in cui gli antiangiogenetici hanno indotto un fenotipo mitocondriale sembra promettente. Gli investigatori mirano a estendere queste osservazioni negli esseri umani. Tuttavia, rimangono diverse domande, prima di avviare un ampio processo:

• Quale percentuale di pazienti sperimenta uno spostamento mitocondriale se esposto a un dato antiangiogenico.
• Nel caso in cui ciò accada, se è possibile tracciare accuratamente questa risposta.
• Qual è il vantaggio dell'aggiunta di ME-344 in quei casi che mostrano lo spostamento mitocondriale e qual è l'eventuale vantaggio di aggiungerlo nei restanti casi.

A tale scopo, i ricercatori condurranno uno studio pilota randomizzato di fase 0, in cui una coorte di pazienti verrà trattata con una singola dose di bevacizumab prima dell'intervento chirurgico e una seconda coorte con bevacizumab più ME-344.

Lo scopo di questo studio clinico è valutare se l'aggiunta di ME-344 agli agenti antiangiogenici nei casi in cui il fenotipo mitocondriale è stato indotto migliorerà l'attività antitumorale.