Ivacaftor と組み合わせた Lumacaftor による p.Phe508del-CFTR の活性化を評価するための ICM (OrkambiFacts)

デザインを研究します。 この学術研究者主導の試験は、ルマカフトールとイバカフトール（オルカンビ®）の併用治療が p.Phe508del CFTR を介した p.Phe508del の基本的欠陥を逆転させるかどうか、もしそうならどの程度のばらつきがあるかという重要な問題を解決します。現実の条件下での嚢胞性線維症 (CF) のホモ接合被験者。

各 p.Phe508del ホモ接合被験者は、独自のコントロールとして機能します。 ベースライン測定は、lumacaftor + ivacaftorによる経口治療の開始前の4週間以内に実行されます。 第 3 相試験の結果によると、第 4 週までに FEV1 の増加は横ばいになり、薬物レベルは定常状態になり、肺機能の可逆的な初期低下はすべて解決されました。 したがって、２回目の評価は、ｌｕｍａｃａｆｔｏｒ＋ｉｖａｃａｆｔｏｒによる経口治療の開始から１０～１４週間後の最初の定常状態の間に実施される。 調査の両方の日に基本的な欠陥はギブソン クック ピロカルピン イオン導入発汗テスト、鼻経上皮電位差測定 (NPD) と腸電流測定 (ICM) によって評価されます。 さらに、肺機能はスパイロメトリーによって測定されます。 ルマカフトール、イバカフトール、およびそれらの代謝産物の血漿濃度が決定され、オルカンビによる経口治療の安全性が処方情報に従って評価されます。

研究参加者は、機能的 CFTR アッセイを実施する予定の訪問の 7 日前に、日付と時刻までに Orkambi® の投与を記録するように求められます。 Orkambi® は、FDA 承認の患者表示および処方情報に従って、脂肪を含む食品を摂取してから 30 分以内に投与する必要があります。 被験者には、予定された来院の 7 日前に Orkambi® の投与時間と投与量を記録する日誌が渡されます。

採用バイアス対策。 3 つのサイトのローカル患者データベースを検索して、包含基準を満たすすべての被験者を探します。 1 つ以上の除外基準を満たすすべての被験者がリストから削除された後、適格な被験者はランク番号にランダムに割り当てられます。 被験体は、ランク番号リストに表示される順序で連絡を受けます。

統計分析。 サンプル サイズの推定値は、CFTR 機能の結果測定として ICM 中のフォルスコリン/イソブチル メチル キサンチン (IBMX) およびカルバコールに対する累積塩化物分泌イオン電流応答のベースラインからの絶対変化に基づいています。 0.05 の公称タイプ I エラーと 0.8 の検出力を仮定すると、5% または 10% の治療効果を示すには、それぞれ 125 または 33 人の被験者が必要です。 したがって、基礎欠陥のわずかな変化でさえ、募集された125人の被験者のコホートと、全被験者の半分までの不完全なデータセットで実証できます。

Ｏｒｋａｍｂｉ（登録商標）による治療前および治療中の肺機能およびＣＦＴＲバイオマーカーの変化を評価するために、スチューデントのｔ検定、対応のあるスチューデントのｔ検定またはウィルコクソンの符号順位検定を適宜実施する。 CFTR バイオマーカー間の関係は、最初にピアソンの積率相関係数によって評価され、場合によっては、データセット全体が正準相関分析によって調査されます。 さらに、治療効果の検出におけるCFTRバイオマーカーの感度と特異性が決定されます。 Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg の生物統計学者が統計的評価を支援します。

倫理的配慮。 Orkambi® は、p.Phe508del 変異のホモ接合体である嚢胞性線維症患者の治療に承認されています。 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) が承認した患者のラベリングと完全な処方情報に従って、薬物の取り扱いと安全管理が実行されます。

研究プロトコルとインフォームド コンセント フォームは、倫理委員会によって承認されました。 調査の前に、患者とその親のガイド（該当する場合）は、調査の背景、目的、スケジュール、および評価について通知されます。 18 歳以上の各成人は、研究固有の手順を実行する前に、研究固有のインフォームド コンセント フォームに署名し、日付を記入する必要があります。 12歳から17歳の被験者は、研究への参加に同意する必要があり、被験者の親または法定後見人は、研究固有の手順を実行する前に、研究固有のインフォームドコンセントフォームに署名し、日付を記入する必要があります。

汗テストと NPD は安全な手順です。 イオントフォレシス中の火傷、NPD の皮下電極の配置による損傷、または鼻灌流中の若い被験者のアミロリドの嚥下によって誘発される利尿は、3 つの部位で観察されていません。

直腸生検の収集は、原則として安全で痛みのない手順です。 ICM はハノーバー医科大学で実施されています。 1995年以来。 この 20 年間に 5 人の被験者で出血が観察され、そのうちの 1 人は入院が必要でした。 痔核および異常な出血時間はICMの禁忌であり、研究に参加するための除外基準です。 したがって、直腸生検の収集に関連する出血リスクが低いことを除いて、研究参加者は危険にさらされていません。

研究参加者に直接的な利益はありませんが、オルカンビ®を処方するかどうかの決定は、確かなデータに基づいている可能性があります。

品質保証。 発汗テスト、NPD、ICM、およびサンプリング (血液、血清、血漿) は、欧州嚢胞性線維症協会の臨床試験ネットワークおよび/または米国の治療薬開発ネットワーク調整センターのプロトコルに基づく、調和のとれた標準操作手順に従って実行されます。嚢胞性線維症財団および/またはハノーバー統合バイオバンク。 汗検査、NPD、ICM、肺機能検査とサンプリング、処理、血清および血漿検体の保管を含むプロトコルの実行を現場で比較するために、研究前の実践的な会議が組織されました。 発汗テストは、国内の品質管理試験を受けています。 すべての NPD および ICM トレースに対して、ローカルおよび中央の読み取りが実行されます。 これらの施設は、CFTR バイオマーカーに関する長年の専門知識を持ち、NPD および ICM に関する多数の国内およびヨーロッパの施設を訓練してきました。 -被験者は薬物投与について教育を受けます。 薬物投与日誌（日付と時刻）は、評価日の7日前に記入されます。