ICM evaluará la activación de p.Phe508del-CFTR por lumacaftor en combinación con ivacaftor (OrkambiFacts)

Diseño del estudio. Este ensayo iniciado por un investigador académico resolverá la cuestión clave de si, y en caso afirmativo, en qué medida y variabilidad, el tratamiento con lumacaftor en combinación con ivacaftor (Orkambi®) revertirá el defecto básico mediado por CFTR p.Phe508del en p.Phe508del sujetos homocigotos con fibrosis quística (FQ) en condiciones de la vida real.

Cada sujeto homocigoto p.Phe508del funcionará como su propio control. Las mediciones de referencia se realizarán dentro de un intervalo de 4 semanas antes del inicio del tratamiento oral con lumacaftor + ivacaftor. De acuerdo con los resultados del estudio de fase 3, en la semana 4, la ganancia de FEV1 se estabiliza, los niveles del fármaco se mantienen estables y se resuelven todas las reducciones iniciales reversibles de la función pulmonar. Por lo tanto, la segunda evaluación se realizará durante el estado de equilibrio inicial en un día 10 - 14 semanas después del inicio del tratamiento oral con lumacaftor + ivacaftor. En ambos días de investigaciones, el defecto básico se evaluará mediante la prueba de sudor de iontoforesis de pilocarpina de Gibson-Cooke, medición de diferencia de potencial transepitelial nasal (NPD) y medición de corriente intestinal (ICM). Además se medirá la función pulmonar mediante espirometría. Se determinarán las concentraciones plasmáticas de lumacaftor, ivacaftor y sus metabolitos y se evaluará la seguridad del tratamiento oral con Orkambi de acuerdo con la ficha técnica.

Se solicitará a los participantes del estudio que registren la administración de Orkambi® por fecha y hora durante 7 días antes de la visita programada para realizar ensayos CFTR funcionales. Orkambi® debe administrarse dentro de los 30 minutos posteriores al consumo de alimentos que contienen grasas de acuerdo con la etiqueta para el paciente aprobada por la FDA y la información de prescripción. Los sujetos recibirán un diario para registrar la hora y las dosis de administración de Orkambi® durante siete días antes de la visita programada.

Medidas contra el sesgo de contratación. Se buscarán en las bases de datos de pacientes locales en los tres sitios todos los sujetos que cumplan con los criterios de inclusión. Después de que se hayan eliminado de la lista todos los sujetos que cumplen uno o más criterios de exclusión, los sujetos elegibles se asignarán aleatoriamente a los números de clasificación. Luego, se contactará a los sujetos en la secuencia en que aparecen en la lista de números de clasificación.

Análisis estadístico. La estimación del tamaño de la muestra se basa en el cambio absoluto desde el valor inicial de la respuesta acumulada de corriente de iones secretores de cloruro a forskolina/isobutilmetilxantina (IBMX) y carbacol en ICM como medida de resultado de la función CFTR. Suponiendo un error de tipo I nominal de 0,05 y una potencia de 0,8, se necesitan 125 o 33 sujetos para demostrar un efecto del tratamiento del 5 % o el 10 %, respectivamente. Por lo tanto, incluso cambios modestos en el defecto de la base pueden demostrarse en una cohorte reclutada de 125 sujetos y conjuntos de datos incompletos en hasta la mitad de todos los sujetos.

Para evaluar los cambios en la función pulmonar y los biomarcadores CFTR antes y durante el tratamiento con Orkambi®, se realizará la prueba t de Student, la prueba t de Student pareada o la prueba de rango con signo de Wilcoxon, según corresponda. Las relaciones entre los biomarcadores CFTR se evaluarán primero mediante el coeficiente de correlación producto-momento de Pearson y, en caso de que se explore todo el conjunto de datos mediante un análisis de correlación canónica. Además, se determinará la sensibilidad y especificidad de los biomarcadores CFTR para detectar los efectos del tratamiento. El bioestadístico del Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg ayudará en la evaluación estadística.

Consideraciones éticas. Orkambi® ha sido aprobado para el tratamiento de sujetos con fibrosis quística, homocigotos para la mutación p.Phe508del. Los controles de seguridad y manejo de medicamentos se ejecutarán de acuerdo con el etiquetado del paciente aprobado por el Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) y la información de prescripción completa.

El protocolo del estudio y los formularios de consentimiento informado fueron aprobados por los comités de ética. Antes de cualquier investigación, los pacientes y sus guías para padres (si corresponde) serán informados sobre los antecedentes, los objetivos, el cronograma y las evaluaciones del estudio. Cada adulto mayor de 18 años debe firmar y fechar el formulario de consentimiento informado específico del estudio antes de que se pueda realizar cualquier procedimiento específico del estudio. Los sujetos de 12 a 17 años deben dar su consentimiento para participar en el estudio y el padre o tutor legal del sujeto debe firmar y fechar el formulario de consentimiento informado específico del estudio antes de que se pueda realizar cualquier procedimiento específico del estudio.

La prueba del sudor y el NPD son procedimientos seguros. No se han observado en los tres sitios quemaduras durante la iontoforesis, lesiones por colocación del electrodo subcutáneo para NPD o diuresis inducida por la deglución de amilorida en sujetos más jóvenes durante la superfusión nasal.

La toma de biopsias rectales es principalmente un procedimiento seguro e indoloro. ICM se ha realizado en la Escuela de Medicina de Hannover. desde 1995. Durante estos 20 años se han observado hemorragias en cinco sujetos, uno de los cuales requirió hospitalización. Las hemorroides y los tiempos de sangrado anormales son contraindicaciones para la ICM y son criterios de exclusión para participar en el estudio. Por lo tanto, con la excepción del bajo riesgo de sangrado asociado con la recolección de biopsias rectales, los participantes del estudio no corren ningún riesgo.

No existe un beneficio directo para los participantes del estudio; sin embargo, la decisión de prescribir o no Orkambi® puede basarse en datos sólidos.

Seguro de calidad. La prueba del sudor, NPD, ICM y la toma de muestras (sangre, suero, plasma) se realizarán de acuerdo con los Procedimientos Operativos Estándar armonizados basados ​​en los protocolos de la Red de Ensayos Clínicos de la Sociedad Europea de Fibrosis Quística y/o el Centro Coordinador de la Red de Desarrollo Terapéutico de los EE. UU. Fundación de Fibrosis Quística y/o el Biobanco Unificado de Hannover. Se han organizado reuniones prácticas previas al estudio para comparar in situ la ejecución de los protocolos, incluida la prueba del sudor, NPD, ICM, prueba y muestreo de la función pulmonar, procesamiento y almacenamiento de muestras de suero y plasma. Las pruebas de sudor están sujetas a pruebas de control de calidad nacionales. Se realizará una lectura local y central para todos los trazados NPD e ICM. Los sitios tienen una experiencia de larga data en biomarcadores CFTR y han capacitado a numerosos sitios nacionales y europeos en NPD e ICM. - Los sujetos serán educados en la dosificación de fármacos. Se llenará un diario con la dosificación de medicamentos (fecha y hora) durante los 7 días previos al día de la evaluación.