ICM évaluera l'activation de p.Phe508del-CFTR par le lumacaftor en association avec l'ivacaftor (OrkambiFacts)

Étudier le design. Cet essai initié par un chercheur universitaire résoudra la question clé de savoir si, et si oui, dans quelle mesure et variabilité, le traitement par le lumacaftor en association avec l'ivacaftor (Orkambi®) inversera le p.Phe508del CFTR - défaut de base médié dans p.Phe508del sujets homozygotes atteints de mucoviscidose (FK) en conditions réelles.

Chaque sujet homozygote p.Phe508del fonctionnera comme son propre témoin. Les mesures de base seront effectuées dans un intervalle de 4 semaines avant le début du traitement oral par lumacaftor + ivacaftor. Selon les résultats de l'étude de phase 3, à la semaine 4, le gain de VEMS s'arrête, les niveaux de médicament sont à l'état d'équilibre et toutes les réductions initiales réversibles de la fonction pulmonaire sont résolues. Ainsi, la deuxième évaluation sera effectuée pendant l'état d'équilibre initial à un jour 10 à 14 semaines après le début du traitement oral par lumacaftor + ivacaftor. Aux deux jours d'enquête, le défaut de base sera évalué par le test de la sueur d'ionophorèse à la pilocarpine de Gibson-Cooke, la mesure de la différence de potentiel transépithéliale nasale (NPD) et la mesure du courant intestinal (ICM). De plus, la fonction pulmonaire sera mesurée par spirométrie. Les concentrations plasmatiques de lumacaftor, d'ivacaftor et de leurs métabolites seront déterminées et la sécurité du traitement oral par Orkambi sera évaluée en fonction des informations de prescription.

Les participants à l'étude seront invités à enregistrer l'administration d'Orkambi® par date et heure pendant 7 jours avant la visite prévue pour effectuer des tests CFTR fonctionnels. Orkambi® doit être administré dans les 30 minutes suivant la consommation d'aliments contenant des matières grasses conformément à l'étiquetage patient approuvé par la FDA et aux informations de prescription. Les sujets recevront un journal pour enregistrer l'heure et les doses d'administration d'Orkambi® pendant sept jours avant la visite prévue.

Mesures contre les biais de recrutement. Les bases de données locales des patients sur les trois sites seront recherchées pour tous les sujets qui remplissent les critères d'inclusion. Une fois que tous les sujets ont été retirés de la liste qui remplissent un ou plusieurs critères d'exclusion, les sujets éligibles seront attribués au hasard à des numéros de rang. Les sujets seront ensuite contactés dans l'ordre où ils apparaissent dans la liste des numéros de rang.

Analyses statistiques. L'estimation de la taille de l'échantillon est basée sur le changement absolu par rapport à la ligne de base de la réponse cumulée du courant sécrétoire des ions chlorure à la forskoline/isobutyl méthyl xanthine (IBMX) et au carbachol dans l'ICM comme mesure de résultat de la fonction CFTR. En supposant une erreur nominale de type I de 0,05 et une puissance de 0,8, 125 ou 33 sujets sont nécessaires pour démontrer un effet du traitement de 5 % ou 10 %, respectivement. Ainsi, même des changements modestes dans le défaut de base peuvent être démontrés dans une cohorte recrutée de 125 sujets et des ensembles de données incomplets chez jusqu'à la moitié de tous les sujets.

Pour évaluer les modifications de la fonction pulmonaire et des biomarqueurs CFTR avant et pendant le traitement par Orkambi®, le test t de Student, le test t de Student apparié ou le test de rang signé de Wilcoxon seront effectués selon le cas. Les relations entre les biomarqueurs CFTR seront d'abord évaluées par le coefficient de corrélation produit-moment de Pearson et, dans le cas où l'ensemble des données sera exploré par une analyse de corrélation canonique. En outre, la sensibilité et la spécificité des biomarqueurs CFTR dans la détection des effets du traitement seront déterminées. Le biostatisticien du Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg participera à l'évaluation statistique.

Considérations éthiques. Orkambi® a été approuvé pour le traitement des sujets atteints de mucoviscidose, homozygotes pour la mutation p.Phe508del. La manipulation des médicaments et les contrôles de sécurité seront exécutés conformément à l'étiquetage des patients approuvé par le Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) et aux informations de prescription complètes.

Le protocole d'étude et les formulaires de consentement éclairé ont été approuvés par les comités d'éthique. Avant toute enquête, les patients et leurs guides parentaux (le cas échéant) seront informés du contexte, des objectifs, du calendrier et des évaluations de l'étude. Chaque adulte âgé de 18 ans ou plus doit signer et dater le formulaire de consentement éclairé spécifique à l'étude avant que toute procédure spécifique à l'étude puisse être effectuée. Les sujets âgés de 12 à 17 ans doivent consentir à participer à l'étude et le parent ou le tuteur légal du sujet doit signer et dater le formulaire de consentement éclairé spécifique à l'étude avant que toute procédure spécifique à l'étude puisse être effectuée.

Le test de la sueur et le NPD sont des procédures sûres. Les brûlures lors de l'ionophorèse, les lésions par mise en place de l'électrode sous-cutanée pour le NPD ou la diurèse induite par la déglutition d'amiloride chez les sujets plus jeunes lors de la superfusion nasale n'ont pas été observées sur les trois sites.

La collecte de biopsies rectales est principalement une procédure sûre et indolore. L'ICM a été réalisée à la Hannover Medical School. depuis 1995. Au cours de ces 20 années, des hémorragies ont été observées chez cinq sujets dont l'un a nécessité une hospitalisation. Les hémorroïdes et les temps de saignement anormaux sont des contre-indications à l'ICM et sont des critères d'exclusion pour participer à l'étude. Par conséquent, à l'exception du faible risque de saignement associé à la collecte de biopsies rectales, les participants à l'étude ne sont pas exposés à un risque.

Il n'y a pas de bénéfice direct pour les participants à l'étude, cependant, la décision de prescrire ou non Orkambi® peut être basée sur des données solides.

Assurance qualité. Le test de la sueur, le NPD, l'ICM et l'échantillonnage (sang, sérum, plasma) seront effectués conformément aux procédures opérationnelles normalisées harmonisées basées sur les protocoles du réseau d'essais cliniques de la Société européenne de la fibrose kystique et/ou du centre de coordination du réseau de développement thérapeutique des États-Unis. Cystic Fibrosis Foundation et/ou la Hannover Unified Biobank. Des réunions pratiques préalables à l'étude ont été organisées pour comparer sur place l'exécution des protocoles, y compris le test de la sueur, le NPD, l'ICM, les tests de la fonction pulmonaire et l'échantillonnage, le traitement, le stockage des échantillons de sérum et de plasma. Les tests de sueur sont soumis à des essais de contrôle de qualité nationaux. Une lecture locale et centrale sera effectuée pour tous les tracés NPD et ICM. Les sites disposent d'une expertise de longue date sur les biomarqueurs CFTR et ont formé de nombreux sites nationaux et européens au NPD et à l'ICM. - Les sujets seront formés au dosage des médicaments. Un journal avec dosage des médicaments (date et heure) sera rempli durant les 7 jours précédant le jour de l'évaluation.