ICM zur Bewertung der Aktivierung von p.Phe508del-CFTR durch Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor (OrkambiFacts)

Studiendesign. Diese von einem akademischen Prüfer initiierte Studie wird die Schlüsselfrage klären, ob und wenn ja, in welchem ​​Ausmaß und in welcher Variabilität die Behandlung mit Lumacaftor in Kombination mit Ivacaftor (Orkambi®) den p.Phe508del CFTR-vermittelten Basisdefekt bei p.Phe508del rückgängig machen wird homozygote Probanden mit zystischer Fibrose (CF) unter realen Bedingungen.

Jedes homozygote p.Phe508del-Subjekt fungiert als seine eigene Kontrolle. Baseline-Messungen werden innerhalb eines 4-wöchigen Intervalls vor Beginn der oralen Behandlung mit Lumacaftor + Ivacaftor durchgeführt. Gemäß den Ergebnissen der Phase-3-Studie pendelt sich der FEV1-Zuwachs in Woche 4 ein, die Arzneimittelspiegel befinden sich im Steady-State und alle reversiblen anfänglichen Reduktionen der Lungenfunktion sind behoben. Daher wird die zweite Bewertung während des anfänglichen Steady State an einem Tag 10 - 14 Wochen nach Beginn der oralen Behandlung mit Lumacaftor + Ivacaftor durchgeführt. An beiden Untersuchungstagen wird der Grunddefekt mittels Gibson-Cooke-Pilocarpin-Iontophorese-Schweißtest, nasaler transepithelialer Potentialdifferenzmessung (NPD) und Darmstrommessung (ICM) beurteilt. Außerdem wird die Lungenfunktion mittels Spirometrie gemessen. Die Plasmakonzentrationen von Lumacaftor, Ivacaftor und ihren Metaboliten werden bestimmt und die Sicherheit der oralen Behandlung mit Orkambi wird gemäß den Verschreibungsinformationen bewertet.

Die Studienteilnehmer werden gebeten, die Verabreichung von Orkambi® 7 Tage vor dem geplanten Besuch zur Durchführung funktioneller CFTR-Assays mit Datum und Uhrzeit aufzuzeichnen. Orkambi® sollte innerhalb von 30 Minuten nach dem Verzehr von fetthaltigen Lebensmitteln gemäß der von der FDA zugelassenen Patientenetikettierung und den Verschreibungsinformationen verabreicht werden. Die Probanden erhalten sieben Tage vor dem geplanten Besuch ein Tagebuch, um den Zeitpunkt und die Dosen der Verabreichung von Orkambi® aufzuzeichnen.

Maßnahmen gegen Rekrutierungsbias. Die lokalen Patientendatenbanken an den drei Standorten werden nach allen Probanden durchsucht, die die Einschlusskriterien erfüllen. Nachdem alle Probanden aus der Liste entfernt wurden, die ein oder mehrere Ausschlusskriterien erfüllen, werden die in Frage kommenden Probanden nach dem Zufallsprinzip Rangnummern zugewiesen. Die Subjekte werden dann in der Reihenfolge kontaktiert, wie sie in der Rangnummernliste erscheinen.

Statistische Analyse. Die Schätzung des Stichprobenumfangs basiert auf der absoluten Änderung der kumulativen Chloridsekretionsstrom-Reaktion gegenüber dem Ausgangswert auf Forskolin/Isobutylmethylxanthin (IBMX) und Carbachol in der ICM als Ergebnismaß für die CFTR-Funktion. Unter der Annahme eines nominellen Fehlers 1. Art von 0,05 und einer Trennschärfe von 0,8 sind 125 bzw. 33 Probanden erforderlich, um einen Behandlungseffekt von 5 % bzw. 10 % nachzuweisen. So lassen sich bei einer rekrutierten Kohorte von 125 Probanden bereits geringe Veränderungen des Basisdefekts und bei bis zur Hälfte aller Probanden unvollständige Datensätze nachweisen.

Um Veränderungen der Lungenfunktion und der CFTR-Biomarker vor und während der Behandlung mit Orkambi® zu bewerten, werden je nach Bedarf der Student-t-Test, der gepaarte Student-t-Test oder der Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Test durchgeführt. Die Beziehungen zwischen CFTR-Biomarkern werden zunächst anhand des Pearson-Produkt-Moment-Korrelationskoeffizienten und im Falle der Untersuchung des gesamten Datensatzes durch eine kanonische Korrelationsanalyse bewertet. Darüber hinaus werden die Sensitivität und Spezifität der CFTR-Biomarker beim Nachweis von Behandlungseffekten bestimmt. Bei der statistischen Auswertung unterstützt der Biostatistiker des Koordinierungszentrums für Klinische Studien (KKS) Heidelberg.

Ethische Überlegungen. Orkambi® wurde für die Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose zugelassen, die homozygot für die p.Phe508del-Mutation sind. Der Umgang mit Arzneimitteln und Sicherheitskontrollen werden gemäß der vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) genehmigten Patientenkennzeichnung und den vollständigen Verschreibungsinformationen durchgeführt.

Das Studienprotokoll und die Einverständniserklärungen wurden von den Ethikkommissionen genehmigt. Vor jeder Untersuchung werden die Patienten und ihre Erziehungsberechtigten (falls zutreffend) über den Hintergrund, die Ziele, den Zeitplan und die Bewertungen der Studie informiert. Jeder Erwachsene ab 18 Jahren muss die studienspezifische Einverständniserklärung unterschreiben und datieren, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden können. Probanden im Alter von 12 bis 17 Jahren müssen der Teilnahme an der Studie zustimmen und die Eltern oder Erziehungsberechtigten der Probanden müssen die studienspezifische Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, bevor studienspezifische Verfahren durchgeführt werden können.

Schweißtest und NPD sind sichere Verfahren. Verbrennungen während der Iontophorese, Verletzungen durch Platzierung der subkutanen Elektrode für NPD oder Diurese, die durch das Schlucken von Amilorid bei jüngeren Probanden während der nasalen Superfusion induziert wurde, wurden an den drei Stellen nicht beobachtet.

Die Entnahme rektaler Biopsien ist grundsätzlich ein sicheres und schmerzloses Verfahren. Die ICM wurde an der Medizinischen Hochschule Hannover durchgeführt. seit 1995. Während dieser 20 Jahre wurden bei fünf Probanden Blutungen beobachtet, von denen einer ins Krankenhaus eingeliefert werden musste. Hämorrhoiden und anormale Blutungszeiten sind Kontraindikationen für ICM und Ausschlusskriterien für die Teilnahme an der Studie. Mit Ausnahme des geringen Blutungsrisikos, das mit der Entnahme von Rektumbiopsien verbunden ist, sind die Studienteilnehmer daher keinem Risiko ausgesetzt.

Es gibt keinen direkten Nutzen für die Studienteilnehmer, jedoch kann die Entscheidung, ob Orkambi® verschrieben werden sollte oder nicht, auf soliden Daten beruhen.

Qualitätskontrolle. Schweißtest, NPD, ICM und Probenahme (Blut, Serum, Plasma) werden gemäß harmonisierten Standardarbeitsanweisungen auf der Grundlage von Protokollen des Clinical Trials Network der European Cystic Fibrosis Society und/oder des Therapeutics Development Network Coordinating Center der USA durchgeführt Cystic Fibrosis Foundation und/oder der Hannover Unified Biobank. Praktische Treffen vor der Studie wurden organisiert, um vor Ort die Durchführung der Protokolle zu vergleichen, einschließlich Schweißtest, NPD, ICM, Lungenfunktionstests und Probenentnahme, Verarbeitung, Lagerung von Serum- und Plasmaproben. Schweißtests unterliegen inländischen Qualitätskontrollen. Lokales und zentrales Lesen wird für alle NPD- und ICM-Nachverfolgungen durchgeführt. Die Standorte verfügen über langjährige Expertise in CFTR-Biomarkern und haben zahlreiche nationale und europäische Standorte in NPD und ICM geschult. - Die Probanden werden in der Medikamentendosierung geschult. Ein Tagebuch mit Medikamentendosierung (Datum und Uhrzeit) wird in den 7 Tagen vor dem Untersuchungstag ausgefüllt.