Az ICM a p.Phe508del-CFTR Lumacaftor által az Ivacaftorral kombinációban történő aktiválásának értékelésére (OrkambiFacts)

Dizájnt tanulni. Ez az akadémiai vizsgáló által kezdeményezett vizsgálat megoldja azt a kulcskérdést, hogy vajon a lumakaftorral és ivakaftorral (Orkambi®) kombinált kezelés visszafordítja-e a p.Phe508del CFTR - közvetítette alaphibát a p.Phe508del-ben, és ha igen, milyen mértékben és változékonysággal. cisztás fibrózisban (CF) szenvedő homozigóta alanyok valós körülmények között.

Minden p.Phe508del homozigóta alany saját kontrolljaként fog működni. A kiindulási méréseket a lumakaftor + ivakaftor orális kezelés megkezdése előtt 4 hetes intervallumon belül kell elvégezni. A 3. fázisú vizsgálat eredményei szerint a 4. hétre a FEV1 szint növekedése lecsökken, a gyógyszerszintek egyensúlyi állapotban vannak, és a tüdőfunkció minden reverzibilis kezdeti csökkenése megszűnik. Így a második értékelést a kezdeti egyensúlyi állapot alatt kell elvégezni, a lumakaftor + ivakaftor orális kezelés megkezdése után 10-14 héttel. A vizsgálat mindkét napján Gibson-Cooke pilokarpin iontoforézis verejtékteszttel, nazális transzepiteliális potenciálkülönbség méréssel (NPD) és béláram méréssel (ICM) értékeljük az alaphibát. Ezenkívül a tüdőfunkciót spirometriával mérik. Meg kell határozni a lumakaftor, az ivakaftor és metabolitjaik plazmakoncentrációját, és értékelni kell az Orkambi-val történő orális kezelés biztonságosságát a felírási információk szerint.

A vizsgálatban részt vevőknek fel kell jegyezniük az Orkambi® beadását dátum és idő szerint a tervezett látogatás előtt 7 nappal a funkcionális CFTR vizsgálatok elvégzése érdekében. Az Orkambi®-t a zsírtartalmú élelmiszer elfogyasztásától számított 30 percen belül kell beadni az FDA által jóváhagyott betegcímkézés és a felírási információk szerint. Az alanyok naplót kapnak, amelyben rögzítik az Orkambi® beadási idejét és dózisait hét nappal a tervezett látogatás előtt.

Intézkedések a toborzási elfogultság ellen. A három telephely helyi betegadatbázisában minden olyan alanyra keresni fognak, akik megfelelnek a felvételi kritériumoknak. Miután az összes olyan alanyt eltávolították a listáról, amely megfelel egy vagy több kizárási feltételnek, a jogosult alanyokat véletlenszerűen rangsorolják. Az alanyokkal ezután a rangsorszámlistában megjelenő sorrendben lépnek kapcsolatba.

Statisztikai analízis. A mintanagyság becslése a kumulatív klorid-szekréciós ionáram-válasz kiindulási értékéhez képest a forskolin/izobutil-metil-xantin (IBMX) és a karbachol közötti abszolút változáson alapul ICM-ben, mint a CFTR-funkció eredménymérőjeként. Feltételezve, hogy a névleges I. típusú hiba 0,05 és a hatvány 0,8, 125 vagy 33 alany szükséges az 5%-os, illetve 10%-os kezelési hatás kimutatásához. Így egy 125 alanyból álló kohorszban az alaphibában még szerény változások is kimutathatók, az összes alany akár felében pedig hiányos adatsorok.

A tüdőfunkció és a CFTR biomarkerek változásainak értékeléséhez az Orkambi® kezelés előtt és alatt, szükség szerint Student-féle t-tesztet, páros Student-t-tesztet vagy Wilcoxon előjeles rangú tesztet kell elvégezni. A CFTR biomarkerek közötti kapcsolatokat először a Pearson termék-momentum korrelációs együtthatóval értékeljük, és abban az esetben, ha a teljes adatsort kanonikus korrelációs elemzéssel vizsgáljuk. Továbbá meghatározzuk a CFTR biomarkerek érzékenységét és specificitását a kezelési hatások kimutatásában. A Heidelbergi Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) biostatisztikusa segít a statisztikai értékelésben.

Etikai megfontolások. Az Orkambi®-t a p.Phe508del mutációra homozigóta cisztás fibrózisban szenvedő betegek kezelésére engedélyezték. A gyógyszerkezelést és a biztonsági ellenőrzéseket a Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) által jóváhagyott betegcímkézés és a teljes felírási információ szerint hajtják végre.

A vizsgálati protokollt és a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapokat az etikai bizottságok hagyták jóvá. Bármilyen vizsgálat előtt a betegeket és szülői vezetőiket (ha van) tájékoztatják a vizsgálat hátteréről, célkitűzéseiről, ütemezéséről és értékeléséről. Minden 18 éves vagy annál idősebb felnőttnek alá kell írnia és kelteznie kell a vizsgálatra vonatkozó tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, mielőtt bármilyen vizsgálatra vonatkozó eljárást végre lehetne hajtani. A 12–17 év közötti alanyoknak bele kell járulniuk a vizsgálatban való részvételhez, és az alany szülőjének vagy törvényes gyámjának alá kell írnia és dátummal kell ellátnia a vizsgálatra vonatkozó tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapot, mielőtt bármilyen vizsgálatra vonatkozó eljárást végre lehetne hajtani.

Az izzadásteszt és az NPD biztonságos eljárások. A három helyen nem figyeltek meg égési sérüléseket az iontoforézis során, az NPD szubkután elektródájának elhelyezéséből adódó sérüléseket vagy az amilorid lenyelése által kiváltott diurézist fiatalabb alanyoknál az orr-szuperfúzió során.

A rektális biopsziák gyűjtése alapvetően biztonságos és fájdalommentes eljárás. Az ICM-et a Hannoveri Orvostudományi Egyetemen végezték. 1995 óta. Ez alatt a 20 év alatt öt alanynál figyeltek meg vérzést, akik közül az egyik kórházi kezelésre szorult. Az aranyér és a kóros vérzési idők ellenjavallatok az ICM-re, és kizárási kritériumok a vizsgálatban való részvételhez. Ennélfogva a rektális biopsziák vételével összefüggő alacsony vérzési kockázat kivételével a vizsgálatban résztvevők nincsenek veszélynek kitéve.

A vizsgálatban részt vevők számára nincs közvetlen előny, azonban az Orkambi felírására vonatkozó döntés megalapozott adatokon alapulhat.

Minőségbiztosítás. Az izzadásteszt, az NPD, az ICM és a mintavétel (vér, szérum, plazma) az Európai Cisztás Fibrózis Társaság Klinikai Vizsgálati Hálózatának és/vagy az Egyesült Államok Terápiás Fejlesztési Hálózatának Koordinációs Központjának protokolljain alapuló harmonizált szabványos működési eljárások szerint történik. A Cisztás Fibrózis Alapítvány és/vagy a Hannover Unified Biobank. A vizsgálat előtt gyakorlati megbeszéléseket szerveztek, hogy a helyszínen összehasonlítsák a protokollok végrehajtását, beleértve a verejtéktesztet, az NPD-t, az ICM-et, a tüdőfunkciós vizsgálatot és a mintavételt, a feldolgozást, a szérum- és plazmaminták tárolását. Az izzadságvizsgálat hazai minőség-ellenőrzési kísérletek tárgya. Minden NPD és ICM nyomkövetésnél helyi és központi kiolvasás történik. Az oldalak nagy tapasztalattal rendelkeznek a CFTR biomarkerek terén, és számos hazai és európai helyszínt képeztek ki az NPD és az ICM területén. - Az alanyok gyógyszeradagolási oktatásban részesülnek. A gyógyszeradagolásról (dátum és idő) naplót kell kitölteni az értékelés napját megelőző 7 napon belül.