ICM for å evaluere aktiveringen av p.Phe508del-CFTR av Lumacaftor i kombinasjon med Ivacaftor (OrkambiFacts)

Studere design. Denne akademiske etterforsker-initierte studien vil løse nøkkelspørsmålet om, og hvis ja, i hvilken grad og variasjon, behandlingen med lumacaftor i kombinasjon med ivacaftor (Orkambi®) vil reversere p.Phe508del CFTR - mediert grunnleggende defekt i p.Phe508del homozygote personer med cystisk fibrose (CF) under virkelige forhold.

Hvert p.Phe508del homozygot individ vil fungere som sin egen kontroll. Baseline-målinger vil bli utført innen et 4-ukers intervall før oppstart av oral behandling med lumacaftor + ivacaftor. I følge fase 3-studieresultatene innen uke 4 nivåer økningen av FEV1 ut, medikamentnivåene er i stabil tilstand og alle reversible initiale reduksjoner av lungefunksjonen er løst. Den andre vurderingen vil derfor bli utført under den innledende steady state på en dag 10 - 14 uker etter oppstart av oral behandling med lumacaftor + ivacaftor. På begge undersøkelsesdager vil den grunnleggende defekten bli vurdert ved Gibson-Cooke pilokarpiniontoforese-svettetest, måling av transepithelial potensialforskjell (NPD) og tarmstrømmåling (ICM). Dessuten vil lungefunksjonen bli målt ved spirometri. Plasmakonsentrasjonene av lumacaftor, ivacaftor og deres metabolitter vil bli bestemt og sikkerheten ved oral behandling med Orkambi vil bli vurdert i henhold til forskrivningsinformasjonen.

Studiedeltakere vil bli bedt om å registrere administreringen av Orkambi® etter dato og klokkeslett i 7 dager før det planlagte besøket for å utføre funksjonelle CFTR-analyser. Orkambi® skal administreres innen 30 minutter etter inntak av fettholdig mat i henhold til den FDA-godkjente pasientetiketten og forskrivningsinformasjonen. Forsøkspersonene vil få en dagbok for å registrere tid og doser for administrering av Orkambi® i syv dager før det planlagte besøket.

Tiltak mot rekrutteringsskjevhet. De lokale pasientdatabasene på de tre stedene vil bli søkt etter alle forsøkspersoner som oppfyller inklusjonskriteriene. Etter at alle emner er fjernet fra listen som oppfyller ett eller flere eksklusjonskriterier, vil de kvalifiserte emnene bli tilfeldig tildelt rangeringsnummer. Emner vil da bli kontaktet i rekkefølgen slik de vises i rangeringsnummerlisten.

Statistisk analyse. Prøvestørrelsesestimatet er basert på den absolutte endringen fra baseline av den kumulative kloridsekretoriske ionstrømresponsen på forskolin/isobutylmetylxantin (IBMX) og karbakol i ICM som utfallsmål for CFTR-funksjon. Forutsatt en nominell type I feil på 0,05 og en potens på 0,8, er 125 eller 33 forsøkspersoner nødvendig for å demonstrere en behandlingseffekt på henholdsvis 5 % eller 10 %. Dermed kan selv beskjedne endringer i basisdefekten påvises i en rekruttert kohort på 125 forsøkspersoner og ufullstendige datasett i opptil halvparten av alle forsøkspersoner.

For å evaluere endringer i lungefunksjon og CFTR-biomarkører før og under behandling med Orkambi®, vil Students t-test, paret Students t-test eller Wilcoxon signed-rank test bli utført etter behov. Forholdet mellom CFTR-biomarkører vil først bli vurdert av Pearson produkt-øyeblikk-korrelasjonskoeffisient og i tilfelle at hele datasettet vil bli utforsket av kanonisk korrelasjonsanalyse. Videre vil sensitiviteten og spesifisiteten til CFTR-biomarkørene for å oppdage behandlingseffekter bli bestemt. Biostatistikeren fra Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg vil bistå i den statistiske evalueringen.

Etiske vurderinger. Orkambi® er godkjent for behandling av personer med cystisk fibrose, homozygot for p.Phe508del-mutasjonen. Legemiddelhåndtering og sikkerhetskontroller vil bli utført i henhold til Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)-godkjent pasientmerking og fullstendig forskrivningsinformasjon.

Studieprotokoll og skjemaer for informert samtykke ble godkjent av de etiske komiteene. Før enhver undersøkelse vil pasienter og deres foreldreveiledere (hvis aktuelt) bli informert om bakgrunn, mål, tidsplan og vurderinger av studien. Hver voksen på 18 år eller eldre må signere og datere det studiespesifikke informerte samtykkeskjemaet før noen studiespesifikke prosedyrer kan utføres. Forsøkspersoner i alderen 12 - 17 år må samtykke til å delta i studien, og forsøkspersonens forelder eller verge må signere og datere det studiespesifikke informerte samtykkeskjemaet før noen studiespesifikke prosedyrer kan utføres.

Svettetest og OD er ​​sikre prosedyrer. Brannskader under iontoforese, skader ved plassering av den subkutane elektroden for NPD eller diurese indusert ved svelging av amilorid hos yngre personer under nasal superfusjon er ikke observert på de tre stedene.

Innsamling av rektale biopsier er hovedsakelig en trygg og smertefri prosedyre. ICM har blitt utført ved Hannover Medical School. siden 1995. I løpet av disse 20 årene har det blitt observert blødninger hos fem personer, hvorav en trengte sykehusinnleggelse. Hemorroider og unormale blødningstider er kontraindikasjoner for ICM og er eksklusjonskriterier for å delta i studien. Derfor, med unntak av den lave blødningsrisikoen forbundet med innsamling av rektale biopsier, er ikke studiedeltakerne utsatt for risiko.

Det er ingen direkte fordel for studiedeltakerne, men beslutningen om Orkambi® skal foreskrives eller ikke kan baseres på solide data.

Kvalitetssikring. Svettetest, NPD, ICM og prøvetaking (blod, serum, plasma) vil bli utført i henhold til harmoniserte standard operasjonsprosedyrer basert på protokoller fra Clinical Trials Network i European Cystic Fibrosis Society og/eller Therapeutics Development Network Coordinating Center i USA Cystic Fibrosis Foundation og/eller Hannover Unified Biobank. Pre-studie hands-on møter har blitt organisert for å sammenligne på stedet utførelsen av protokollene, inkludert svettetest, NPD, ICM, lungefunksjonstesting og prøvetaking, prosessering, lagring av serum- og plasmaprøver. Svettetesting er gjenstand for innenlandske kvalitetskontrollforsøk. Lokal og sentral avlesning vil bli utført for alle OD- og ICM-sporinger. Nettstedene har langvarig ekspertise innen CFTR-biomarkører og har trent en rekke nasjonale og europeiske nettsteder i NPD og ICM. – Forsøkspersonene skal utdannes i legemiddeldosering. Dagbok med legemiddeldosering (dato og klokkeslett) fylles ut i løpet av de 7 dagene før vurderingsdagen.