ICM avaliará a ativação de p.Phe508del-CFTR por Lumacaftor em combinação com Ivacaftor (OrkambiFacts)

Design de estudo. Este estudo iniciado por investigador acadêmico resolverá a questão principal se, e se sim, em que extensão e variabilidade, o tratamento com lumacaftor em combinação com ivacaftor (Orkambi®) reverterá o defeito básico mediado por p.Phe508del CFTR em p.Phe508del indivíduos homozigotos com fibrose cística (FC) em condições de vida real.

Cada indivíduo homozigoto p.Phe508del funcionará como seu próprio controle. As medições basais serão realizadas dentro de um intervalo de 4 semanas antes do início do tratamento oral com lumacaftor + ivacaftor. De acordo com os resultados do estudo de fase 3, na semana 4, o ganho de VEF1 diminui, os níveis de drogas estão em estado estacionário e todas as reduções iniciais reversíveis da função pulmonar são resolvidas. Assim, a segunda avaliação será realizada durante o estado estacionário inicial em um dia 10 - 14 semanas após o início do tratamento oral com lumacaftor + ivacaftor. Em ambos os dias de investigação, o defeito básico será avaliado pelo teste de suor de iontoforese de pilocarpina de Gibson-Cooke, medição da diferença de potencial transepitelial nasal (NPD) e medição da corrente intestinal (ICM). Além disso, a função pulmonar será medida por espirometria. As concentrações plasmáticas de lumacaftor, ivacaftor e seus metabólitos serão determinadas e a segurança do tratamento oral com Orkambi será avaliada de acordo com as informações de prescrição.

Os participantes do estudo serão solicitados a registrar a administração de Orkambi® por data e hora por 7 dias antes da visita agendada para realizar ensaios CFTR funcionais. Orkambi® deve ser administrado dentro de 30 minutos após o consumo de alimentos contendo gordura de acordo com a bula do paciente aprovada pela FDA e as informações de prescrição. Os indivíduos receberão um diário para registrar o horário e as doses de administração de Orkambi® por sete dias antes da visita agendada.

Medidas contra o viés de recrutamento. Os bancos de dados locais de pacientes nos três locais serão pesquisados ​​para todos os indivíduos que atendem aos critérios de inclusão. Após a remoção de todos os indivíduos da lista que atendem a um ou mais critérios de exclusão, os indivíduos elegíveis serão atribuídos aleatoriamente a números de classificação. Os indivíduos serão contatados na sequência em que aparecem na lista de números de classificação.

Análise estatística. A estimativa do tamanho da amostra é baseada na mudança absoluta da linha de base da resposta cumulativa do íon secretor de cloreto para forscolina/isobutil metil xantina (IBMX) e carbacol em ICM como medida de resultado da função CFTR. Assumindo um erro nominal tipo I de 0,05 e um poder de 0,8, são necessários 125 ou 33 indivíduos para demonstrar um efeito de tratamento de 5% ou 10%, respectivamente. Assim, mesmo mudanças modestas no defeito de base podem ser demonstradas em uma coorte recrutada de 125 indivíduos e conjuntos de dados incompletos em até metade de todos os indivíduos.

Para avaliar as alterações na função pulmonar e nos biomarcadores CFTR antes e durante o tratamento com Orkambi®, o teste t de Student, o teste t de Student pareado ou o teste de postos sinalizados de Wilcoxon serão realizados conforme apropriado. As relações entre os biomarcadores CFTR serão primeiro avaliadas pelo coeficiente de correlação produto-momento de Pearson e, caso todo o conjunto de dados seja explorado por análise de correlação canônica. Além disso, serão determinadas a sensibilidade e a especificidade dos biomarcadores CFTR na detecção dos efeitos do tratamento. O bioestatístico do Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg ajudará na avaliação estatística.

Considerações éticas. Orkambi® foi aprovado para o tratamento de indivíduos com fibrose cística, homozigotos para a mutação p.Phe508del. O manuseio de medicamentos e os controles de segurança serão executados de acordo com a rotulagem do paciente aprovada pelo Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) e com as informações completas de prescrição.

O protocolo do estudo e os formulários de consentimento informado foram aprovados pelos comitês de ética. Antes de qualquer investigação, os pacientes e seus pais (se aplicável) serão informados sobre os antecedentes, objetivos, cronograma e avaliações do estudo. Cada adulto com 18 anos ou mais deve assinar e datar o formulário de consentimento informado específico do estudo antes que qualquer procedimento específico do estudo possa ser realizado. Indivíduos com idades entre 12 e 17 anos devem concordar em participar do estudo e os pais ou responsáveis ​​legais do indivíduo devem assinar e datar o formulário de consentimento informado específico do estudo antes que qualquer procedimento específico do estudo possa ser realizado.

O teste do suor e o NPD são procedimentos seguros. Queimaduras durante a iontoforese, lesões por colocação do eletrodo subcutâneo para NPD ou diurese induzida pela deglutição de amilorida em indivíduos mais jovens durante a superfusão nasal não foram observadas nos três locais.

A coleta de biópsias retais é principalmente um procedimento seguro e indolor. O ICM foi realizado na Hannover Medical School. desde 1995. Durante esses 20 anos, foram observados sangramentos em cinco indivíduos, um dos quais necessitou de hospitalização. Hemorróidas e tempos de sangramento anormais são contra-indicações para ICM e são critérios de exclusão para participar do estudo. Portanto, com exceção do baixo risco de sangramento associado à coleta de biópsias retais, os participantes do estudo não são colocados em risco.

Não há benefício direto para os participantes do estudo, no entanto, a decisão se Orkambi® deve ou não ser prescrito pode ser baseada em dados sólidos.

Garantia da Qualidade. O teste de suor, NPD, ICM e amostragem (sangue, soro, plasma) serão realizados de acordo com os Procedimentos Operacionais Padrão harmonizados com base nos protocolos da Rede de Ensaios Clínicos da Sociedade Europeia de Fibrose Cística e/ou Centro de Coordenação da Rede de Desenvolvimento Terapêutico dos EUA Cystic Fibrosis Foundation e/ou Hannover Unified Biobank. Reuniões práticas pré-estudo foram organizadas para comparar no local a execução dos protocolos, incluindo teste de suor, NPD, ICM, teste de função pulmonar e amostragem, processamento, armazenamento de amostras de soro e plasma. O teste de suor está sujeito a testes domésticos de controle de qualidade. A leitura local e central será realizada para todos os traçados NPD e ICM. Os sites têm experiência de longa data em biomarcadores CFTR e treinaram vários sites domésticos e europeus em NPD e ICM. - Os indivíduos serão instruídos na dosagem de drogas. Um diário com a dosagem do medicamento (data e horário) será preenchido nos 7 dias anteriores ao dia da avaliação.