ICM arvioi p.Phe508del-CFTR:n aktivoinnin Lumacaftorilla yhdessä Ivacaftorin kanssa (OrkambiFacts)

Opintojen suunnittelu. Tämä akateeminen tutkija - käynnistämä tutkimus ratkaisee avainongelman, ja jos kyllä, niin missä määrin ja vaihtelevuus, kumoaako hoito lumakaftorilla yhdessä ivakaftorin kanssa (Orkambi®) p.Phe508del CFTR -välitteisen perusvian p.Phe508delissa. homotsygoottisia potilaita, joilla on kystinen fibroosi (CF) todellisissa olosuhteissa.

Jokainen p.Phe508del homotsygoottinen subjekti toimii omana kontrollinaan. Lähtötilanteen mittaukset tehdään 4 viikon sisällä ennen suun kautta otettavan lumakaftori + ivakaftorihoidon aloittamista. Vaiheen 3 tutkimustulosten mukaan viikkoon 4 mennessä FEV1-tason nousu laskee, lääketasot ovat vakaassa tilassa ja kaikki palautuvat alkuvaiheen keuhkojen toiminnan heikkeneminen on ratkaistu. Näin ollen toinen arviointi suoritetaan alkuperäisen vakaan tilan aikana 10 - 14 viikon kuluttua suun kautta otettavan lumakaftori + ivakaftori -hoidon aloittamisesta. Molempina tutkimuspäivinä perusvika arvioidaan Gibson-Cooken pilokarpiini-iontoforeesihikitestillä, nenän transepiteliaalisen potentiaalieron mittauksella (NPD) ja suolen virtausmittauksella (ICM). Lisäksi keuhkojen toiminta mitataan spirometrialla. Lumakaftorin, ivakaftorin ja niiden aineenvaihduntatuotteiden pitoisuudet plasmassa määritetään ja Orkambi-hoidon turvallisuus arvioidaan lääkemääräystietojen mukaisesti.

Tutkimukseen osallistujia pyydetään kirjaamaan Orkambi®:n antaminen päivämäärän ja kellonajan mukaan 7 päivää ennen suunniteltua käyntiä funktionaalisten CFTR-määritysten suorittamiseksi. Orkambi® tulee antaa 30 minuutin kuluessa rasvaa sisältävän ruoan nauttimisesta FDA:n hyväksymän potilasmerkinnän ja reseptitietojen mukaisesti. Koehenkilöille annetaan päiväkirja, johon merkitään Orkambi®:n antoaika ja annokset seitsemän päivän ajan ennen suunniteltua käyntiä.

Toimenpiteet rekrytointiharhaa vastaan. Kolmen paikan paikallisista potilastietokannoista etsitään kaikkia osallistumiskriteerit täyttäviä koehenkilöitä. Kun kaikki tutkittavat, jotka täyttävät yhden tai useamman poissulkemiskriteerin, on poistettu luettelosta, kelvolliset koehenkilöt jaetaan satunnaisesti arvojärjestykseen. Koehenkilöihin otetaan sitten yhteyttä siinä järjestyksessä, kun he näkyvät listalla.

Tilastollinen analyysi. Otoskoon arvio perustuu kumulatiivisen kloridin eritysionivirran vasteen absoluuttiseen muutokseen perustasosta forskoliini/isobutyylimetyyliksantiiniin (IBMX) ja karbakoliin ICM:ssä CFTR-toiminnan tulosmittana. Olettaen, että nimellinen tyypin I virhe on 0,05 ja teho 0,8, 125 tai 33 koehenkilöä tarvitaan osoittamaan hoitovaikutus 5 % tai 10 %. Siten jopa vaatimattomat muutokset perusvirheessä voidaan osoittaa rekrytoidussa 125 kohortissa ja puutteellisia tietokokonaisuuksia jopa puolella kaikista koehenkilöistä.

Keuhkojen toiminnan ja CFTR-biomarkkerien muutosten arvioimiseksi ennen Orkambi®-hoitoa ja sen aikana, Studentin t-testi, Studentin t-paritesti tai Wilcoxon signed-rank -testi suoritetaan tarpeen mukaan. CFTR-biomarkkerien välisiä suhteita arvioidaan ensin Pearsonin tuote-momenttikorrelaatiokertoimella ja siinä tapauksessa, että koko tietojoukko tutkitaan kanonisella korrelaatioanalyysillä. Lisäksi määritetään CFTR-biomarkkerien herkkyys ja spesifisyys hoitovaikutusten havaitsemisessa. Heidelbergin Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) biostatistitikko auttaa tilastollisessa arvioinnissa.

Eettiset näkökohdat. Orkambi® on hyväksytty potilaiden hoitoon, joilla on kystinen fibroosi, joka on homotsygoottinen p.Phe508del-mutaation suhteen. Lääkkeiden käsittely- ja turvallisuustarkastukset suoritetaan Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) -hyväksymien potilasmerkintöjen ja täydellisten lääkemääräystietojen mukaisesti.

Eettiset toimikunnat hyväksyivät tutkimusprotokollan ja tietoisen suostumuksen lomakkeet. Ennen tutkimusta potilaille ja heidän vanhempiensa oppaille (tarvittaessa) tiedotetaan tutkimuksen taustasta, tavoitteista, aikataulusta ja arvioinneista. Jokaisen vähintään 18-vuotiaan aikuisen on allekirjoitettava ja päivättävä tutkimuskohtainen tietoinen suostumuslomake ennen kuin tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä voidaan suorittaa. 12–17-vuotiaiden koehenkilöiden on annettava suostumus tutkimukseen osallistumiseen ja tutkittavan vanhemman tai laillisen huoltajan on allekirjoitettava ja päivättävä tutkimuskohtainen tietoinen suostumuslomake ennen kuin tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä voidaan suorittaa.

Hikoilutesti ja NPD ovat turvallisia toimenpiteitä. Palovammoja iontoforeesin aikana, vammoja, jotka aiheutuvat ihonalaisen NPD-elektrodin asettamisesta tai amiloridin nielemisen aiheuttamaa diureesia nuoremmilla koehenkilöillä nenän superfuusion aikana, ei ole havaittu näissä kolmessa kohdassa.

Peräsuolen biopsioiden otto on periaatteessa turvallinen ja kivuton toimenpide. ICM on suoritettu Hannover Medical Schoolissa. vuodesta 1995 lähtien. Näiden 20 vuoden aikana verenvuotoja on havaittu viidellä henkilöllä, joista yksi tarvitsi sairaalahoitoa. Peräpukamat ja epänormaalit verenvuotoajat ovat ICM:n vasta-aiheita, ja ne ovat poissulkemiskriteereitä tutkimukseen osallistumiselle. Tästä syystä tutkimukseen osallistujat eivät ole vaarassa, lukuun ottamatta alhaista verenvuotoriskiä, ​​joka liittyy peräsuolen biopsioiden keräämiseen.

Tutkimukseen osallistuville ei ole suoraa hyötyä, mutta päätös Orkambi®:n määrästä vai ei voi perustua vankoihin tietoihin.

Laatuvakuutus. Hikoilutesti, NPD, ICM ja näytteenotto (veri, seerumi, plasma) suoritetaan harmonisoitujen vakiotoimintamenettelyjen mukaisesti, jotka perustuvat European Cystic Fibrosis Societyn Clinical Trials Networkin ja/tai USA:n Therapeutics Development Network Coordinating Centerin protokolliin. Kystinen fibroosi säätiö ja/tai Hannover Unified Biobank. Esitutkimuksia on järjestetty käytännön tapaamisten vertaamiseksi paikan päällä protokollien toteuttamista, mukaan lukien hikitesti, NPD, ICM, keuhkojen toiminnan testaus ja näytteenotto, käsittely, seerumi- ja plasmanäytteiden varastointi. Hikitestaus on kotimaisten laadunvalvontakokeiden alainen. Paikallinen ja keskuslukeminen suoritetaan kaikille NPD- ja ICM-jäljityksille. Sivuilla on pitkä kokemus CFTR-biomarkkereista, ja ne ovat kouluttaneet lukuisia kotimaisia ​​ja eurooppalaisia ​​NPD- ja ICM-alueita. - Tutkittavia koulutetaan lääkkeiden annostelussa. Päiväkirja lääkkeen annostelusta (päivämäärä ja kellonaika) täytetään arviointipäivää edeltävien 7 päivän aikana.