ICM оценивает активацию p.Phe508del-CFTR с помощью лумакафтора в сочетании с ивакафтором (OrkambiFacts)

Дизайн исследования. Это исследование, инициированное академическим исследователем, решит ключевой вопрос, будет ли лечение люмакафтором в сочетании с ивакафтором (Orkambi®) реверсировать опосредованный p.Phe508del CFTR основной дефект в p.Phe508del, и если да, то в какой степени и вариабельности. гомозиготных субъектов с муковисцидозом (МВ) в реальных условиях.

Каждый гомозиготный по p.Phe508del субъект будет функционировать как собственный контроль. Исходные измерения будут проводиться в течение 4-недельного интервала до начала перорального лечения люмакафтором + ивакафтором. Согласно результатам исследования 3 фазы, к 4 неделе прирост ОФВ1 выравнивается, уровни препарата находятся в равновесном состоянии, и все обратимые начальные снижения функции легких разрешаются. Таким образом, вторая оценка будет проводиться во время исходного равновесного состояния через 10-14 недель после начала перорального лечения люмакафтором + ивакафтором. В оба дня исследования основной дефект будет оцениваться с помощью ионофореза пота с пилокарпином Гибсона-Кука, измерения назальной трансэпителиальной разности потенциалов (NPD) и измерения кишечного тока (ICM). Кроме того, функция легких будет измеряться с помощью спирометрии. Концентрации люмакафтора, ивакафтора и их метаболитов в плазме будут определяться, а безопасность перорального лечения препаратом Оркамби будет оцениваться в соответствии с инструкцией по применению.

Участникам исследования будет предложено записать введение Orkambi® по дате и времени за 7 дней до запланированного визита для выполнения функциональных анализов CFTR. Оркамби® следует вводить в течение 30 минут после употребления жиросодержащей пищи в соответствии с одобренной FDA инструкцией по применению для пациентов и инструкциями по применению. Субъектам будет выдан дневник для записи времени и доз введения Оркамби® за семь дней до запланированного визита.

Меры против предвзятости при приеме на работу. В локальных базах данных пациентов на трех сайтах будет произведен поиск всех субъектов, отвечающих критериям включения. После того, как из списка будут удалены все субъекты, отвечающие одному или нескольким критериям исключения, соответствующим субъектам будут случайным образом присвоены ранговые номера. Затем с субъектами будут связываться в той последовательности, в которой они появляются в списке ранговых номеров.

Статистический анализ. Оценка размера выборки основана на абсолютном изменении по сравнению с исходным уровнем кумулятивной реакции хлорид-секреторного ионного тока на форсколин/изобутилметилксантин (IBMX) и карбахол в ICM в качестве конечного показателя функции CFTR. Если предположить, что номинальная ошибка типа I равна 0,05, а мощность равна 0,8, необходимо 125 или 33 субъекта, чтобы продемонстрировать эффект лечения 5% или 10% соответственно. Таким образом, даже скромные изменения в базисном дефекте могут быть продемонстрированы в набранной когорте из 125 субъектов и неполные наборы данных почти у половины всех субъектов.

Для оценки изменений в функции легких и биомаркеров CFTR до и во время лечения препаратом Оркамби® будет проведен t-критерий Стьюдента, парный t-критерий Стьюдента или ранговый критерий Уилкоксона. Отношения между биомаркерами CFTR будут сначала оцениваться с помощью коэффициента корреляции продукта и момента Пирсона, а в случае, если весь набор данных будет изучен с помощью канонического корреляционного анализа. Кроме того, будут определены чувствительность и специфичность биомаркеров CFTR для выявления эффектов лечения. Специалист по биостатистике из Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg поможет в статистической оценке.

Этические соображения. Orkambi® одобрен для лечения пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации p.Phe508del. Обращение с лекарствами и контроль безопасности будут осуществляться в соответствии с утвержденной Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) маркировкой пациентов и полной информацией о назначении.

Протокол исследования и формы информированного согласия были одобрены комитетами по этике. Перед любым исследованием пациенты и их родители (если применимо) будут проинформированы об истории, целях, графике и оценках исследования. Каждый взрослый в возрасте 18 лет и старше должен подписать и поставить дату на форме информированного согласия для конкретного исследования, прежде чем можно будет выполнять какие-либо процедуры, относящиеся к конкретному исследованию. Субъекты в возрасте от 12 до 17 лет должны дать согласие на участие в исследовании, а родитель или законный опекун субъекта должен подписать и поставить дату на форме информированного согласия для исследования, прежде чем можно будет выполнять какие-либо процедуры, связанные с исследованием.

Потовая проба и АФД являются безопасными процедурами. Ожогов во время ионофореза, повреждений при размещении подкожного электрода для NPD или диуреза, вызванного проглатыванием амилорида у молодых людей во время назальной инфузии, не наблюдалось в трех местах.

Сбор ректальной биопсии в принципе является безопасной и безболезненной процедурой. ICM был выполнен в Ганноверской медицинской школе. с 1995 года. За эти 20 лет кровотечения наблюдались у пяти человек, одному из которых потребовалась госпитализация. Геморрой и аномальное время кровотечения являются противопоказаниями для ICM и критериями исключения для участия в исследовании. Следовательно, за исключением низкого риска кровотечения, связанного с забором ректальной биопсии, участники исследования не подвергаются риску.

Прямых преимуществ для участников исследования нет, однако решение о назначении Оркамби® может быть основано на достоверных данных.

Гарантия качества. Анализ пота, NPD, ICM и отбор проб (кровь, сыворотка, плазма) будут выполняться в соответствии с согласованными стандартными операционными процедурами, основанными на протоколах Сети клинических испытаний Европейского общества муковисцидоза и/или Координационного центра Сети развития терапии США. Фонд муковисцидоза и/или Объединенный биобанк Ганновера. Перед исследованием были организованы практические встречи для сравнения на месте выполнения протоколов, включая тест пота, NPD, ICM, тестирование функции легких и отбор проб, обработку, хранение образцов сыворотки и плазмы. Тестирование пота подлежит внутреннему контролю качества. Локальное и центральное считывание будет выполняться для всех кривых NPD и ICM. Эти сайты имеют многолетний опыт в области биомаркеров CFTR и обучили многочисленные внутренние и европейские сайты NPD и ICM. - Субъекты будут обучены дозированию лекарств. Дневник с дозировкой препарата (дата и время) заполняется в течение 7 дней до дня оценки.