ICM per valutare l'attivazione di p.Phe508del-CFTR da parte di Lumacaftor in combinazione con Ivacaftor (OrkambiFacts)

Progettazione dello studio. Questo studio accademico avviato da un ricercatore risolverà la questione chiave se, e in caso affermativo, in quale misura e variabilità, il trattamento con lumacaftor in combinazione con ivacaftor (Orkambi®) invertirà il difetto di base mediato da p.Phe508del CFTR in p.Phe508del soggetti omozigoti con fibrosi cistica (FC) in condizioni di vita reale.

Ogni soggetto omozigote p.Phe508del funzionerà come controllo di se stesso. Le misurazioni al basale verranno eseguite entro un intervallo di 4 settimane prima dell'inizio del trattamento orale con lumacaftor + ivacaftor. Secondo i risultati dello studio di fase 3, alla settimana 4 l'aumento dei livelli di FEV1 è diminuito, i livelli del farmaco sono in uno stato stazionario e tutte le riduzioni iniziali reversibili della funzione polmonare sono state risolte. Pertanto, la seconda valutazione verrà eseguita durante lo stato stazionario iniziale al giorno 10-14 settimane dopo l'inizio del trattamento orale con lumacaftor + ivacaftor. In entrambi i giorni delle indagini il difetto di base sarà valutato mediante test del sudore ionoforesi pilocarpina di Gibson-Cooke, misurazione della differenza di potenziale transepiteliale nasale (NPD) e misurazione della corrente intestinale (ICM). Inoltre la funzione polmonare sarà misurata mediante spirometria. Saranno determinate le concentrazioni plasmatiche di lumacaftor, ivacaftor e dei loro metaboliti e la sicurezza del trattamento orale con Orkambi sarà valutata in base alle informazioni sulla prescrizione.

Ai partecipanti allo studio verrà richiesto di registrare la somministrazione di Orkambi® per data e ora per 7 giorni prima della visita programmata per eseguire test CFTR funzionali. Orkambi® deve essere somministrato entro 30 minuti dal consumo di alimenti contenenti grassi secondo l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA e le informazioni sulla prescrizione. Ai soggetti verrà consegnato un diario per registrare l'ora e le dosi di somministrazione di Orkambi® per sette giorni prima della visita programmata.

Misure contro il bias di reclutamento. I database locali dei pazienti nei tre siti verranno cercati per tutti i soggetti che soddisfano i criteri di inclusione. Dopo che tutti i soggetti sono stati rimossi dall'elenco che soddisfano uno o più criteri di esclusione, i soggetti idonei verranno assegnati in modo casuale ai numeri di rango. I soggetti verranno quindi contattati nella sequenza in cui appaiono nell'elenco dei numeri di graduatoria.

Analisi statistica. La stima della dimensione del campione si basa sulla variazione assoluta rispetto al basale della risposta cumulativa della corrente dello ione secretorio di cloruro a forskolina/isobutil metil xantina (IBMX) e carbacolo nell'ICM come misura dell'esito della funzione CFTR. Assumendo un errore nominale di tipo I di 0,05 e una potenza di 0,8, sono necessari 125 o 33 soggetti per dimostrare un effetto del trattamento rispettivamente del 5% o del 10%. Pertanto, anche modesti cambiamenti nel difetto di base possono essere dimostrati in una coorte reclutata di 125 soggetti e set di dati incompleti fino alla metà di tutti i soggetti.

Per valutare i cambiamenti nella funzione polmonare e nei biomarcatori CFTR prima e durante il trattamento con Orkambi®, verranno eseguiti, a seconda dei casi, il test t di Student, il test t di Student appaiato o il test dei ranghi con segno di Wilcoxon. Le relazioni tra i biomarcatori CFTR saranno prima valutate dal coefficiente di correlazione prodotto-momento di Pearson e nel caso in cui l'intero set di dati sarà esplorato dall'analisi di correlazione canonica. Inoltre sarà determinata la sensibilità e la specificità dei biomarcatori CFTR nel rilevare gli effetti del trattamento. Il biostatistico del Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg assisterà nella valutazione statistica.

Considerazioni etiche. Orkambi® è stato approvato per il trattamento di soggetti con fibrosi cistica, omozigoti per la mutazione p.Phe508del. La manipolazione dei farmaci e i controlli di sicurezza saranno eseguiti secondo l'etichettatura del paziente approvata dal Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) e le informazioni complete sulla prescrizione.

Protocollo di studio e moduli di consenso informato sono stati approvati dai comitati etici. Prima di qualsiasi indagine, i pazienti e le loro guide dei genitori (se applicabile) saranno informati sullo sfondo, gli obiettivi, il programma e le valutazioni dello studio. Ogni adulto di età pari o superiore a 18 anni deve firmare e datare il modulo di consenso informato specifico dello studio prima che possa essere eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio. I soggetti di età compresa tra 12 e 17 anni devono acconsentire a partecipare allo studio e il genitore o il tutore legale del soggetto deve firmare e datare il modulo di consenso informato specifico dello studio prima che possa essere eseguita qualsiasi procedura specifica dello studio.

Il test del sudore e il NPD sono procedure sicure. Nei tre siti non sono state osservate ustioni durante la ionoforesi, lesioni dovute al posizionamento dell'elettrodo sottocutaneo per NPD o diuresi indotta dalla deglutizione di amiloride in soggetti più giovani durante la superfusione nasale.

La raccolta di biopsie rettali è principalmente una procedura sicura e indolore. L'ICM è stata eseguita presso la Scuola di Medicina di Hannover. dal 1995. Durante questi 20 anni sono stati osservati sanguinamenti in cinque soggetti uno dei quali ha richiesto il ricovero in ospedale. Emorroidi e tempi di sanguinamento anormali sono controindicazioni per l'ICM e sono criteri di esclusione per partecipare allo studio. Pertanto, ad eccezione del basso rischio di sanguinamento associato alla raccolta di biopsie rettali, i partecipanti allo studio non sono a rischio.

Non vi è alcun beneficio diretto per i partecipanti allo studio, tuttavia, la decisione se Orkambi® debba essere prescritto o meno può essere basata su dati solidi.

Garanzia di qualità. Test del sudore, NPD, ICM e campionamento (sangue, siero, plasma) saranno eseguiti secondo procedure operative standard armonizzate basate sui protocolli della rete di studi clinici della European Cystic Fibrosis Society e/o del Therapeutics Development Network Coordinating Center degli Stati Uniti Cystic Fibrosis Foundation e/o la Biobanca Unificata di Hannover. Sono stati organizzati incontri pratici pre-studio per confrontare in loco l'esecuzione dei protocolli tra cui test del sudore, NPD, ICM, test di funzionalità polmonare e campionamento, elaborazione, conservazione di campioni di siero e plasma. Il test del sudore è soggetto a test di controllo della qualità domestici. La lettura locale e centrale sarà eseguita per tutti i tracciati NPD e ICM. I siti hanno una lunga esperienza nei biomarcatori CFTR e hanno formato numerosi siti nazionali ed europei in NPD e ICM. - I soggetti saranno istruiti sul dosaggio dei farmaci. Un diario con il dosaggio del farmaco (data e ora) verrà compilato durante i 7 giorni precedenti il ​​giorno della valutazione.