ICM vyhodnotí aktivaci p.Phe508del-CFTR společností Lumacaftor v kombinaci s Ivacaftorem (OrkambiFacts)

Studovat design. Tato studie zahájená akademickým výzkumným pracovníkem vyřeší klíčový problém, zda, a pokud ano, v jakém rozsahu a variabilitě, léčba lumakaftorem v kombinaci s ivakaftorem (Orkambi®) zvrátit základní defekt p.Phe508del zprostředkovaný p.Phe508del CFTR homozygotní subjekty s cystickou fibrózou (CF) v podmínkách reálného života.

Každý homozygotní subjekt p.Phe508del bude fungovat jako jeho vlastní kontrola. Základní měření budou provedena v intervalu 4 týdnů před zahájením perorální léčby lumakaftorem + ivakaftorem. Podle výsledků studie fáze 3 do 4. týdne poklesly hladiny FEV1, hladiny léku jsou v ustáleném stavu a všechna reverzibilní počáteční snížení funkce plic jsou vyřešena. Druhé hodnocení bude tedy provedeno během počátečního ustáleného stavu v den 10 - 14 týdnů po zahájení perorální léčby lumakaftorem + ivakaftorem. V obou dnech vyšetření bude základní vada posouzena Gibson-Cooke pilokarpinovým iontoforézním potem, měřením nazálního transepiteliálního potenciálu (NPD) a měřením intestinálního proudu (ICM). Kromě toho bude funkce plic měřena spirometrií. Budou stanoveny plazmatické koncentrace lumakaftoru, ivakaftoru a jejich metabolitů a bude posouzena bezpečnost perorální léčby přípravkem Orkambi podle informací pro předepisování.

Účastníci studie budou požádáni, aby zaznamenali podání Orkambi® podle data a času po dobu 7 dnů před plánovanou návštěvou za účelem provedení funkčních testů CFTR. Orkambi® by měl být podán do 30 minut po konzumaci jídla obsahujícího tuk v souladu se štítkem pro pacienty schváleným FDA a informacemi o předepisování. Subjekty dostanou deník, do kterého budou zaznamenávány čas a dávky podávání Orkambi® sedm dní před plánovanou návštěvou.

Opatření proti zkreslení náboru. V místních databázích pacientů na těchto třech místech budou vyhledány všechny subjekty, které splňují kritéria zařazení. Poté, co byly ze seznamu odstraněny všechny subjekty, které splňují jedno nebo více vylučovacích kritérií, budou způsobilé subjekty náhodně přiřazeny k číslům pořadí. Subjekty pak budou kontaktovány v pořadí, v jakém se objeví v seznamu čísel hodnosti.

Statistická analýza. Odhad velikosti vzorku je založen na absolutní změně od výchozí hodnoty kumulativního proudu sekrečního chloridového iontu na forskolin/isobutyl methyl xanthin (IBMX) a karbachol v ICM jako výsledné měřítko funkce CFTR. Za předpokladu nominální chyby typu I 0,05 a síly 0,8, 125 nebo 33 subjektů je zapotřebí k prokázání léčebného účinku 5 %, respektive 10 %. I mírné změny v defektu báze lze tedy prokázat v rekrutované kohortě 125 subjektů a neúplné soubory dat až u poloviny všech subjektů.

K vyhodnocení změn plicních funkcí a biomarkerů CFTR před a během léčby Orkambi® se podle potřeby provede Studentův t test, párový Studentův t test nebo Wilcoxonův znaménkový test. Vztahy mezi biomarkery CFTR budou nejprve posouzeny Pearsonovým korelačním koeficientem produkt-moment a v případě, že celý soubor dat bude prozkoumán kanonickou korelační analýzou. Dále bude stanovena citlivost a specificita biomarkerů CFTR při detekci účinků léčby. Při statistickém vyhodnocení bude pomáhat biostatistik z Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg.

Etické úvahy. Orkambi® byl schválen pro léčbu pacientů s cystickou fibrózou, homozygotní pro mutaci p.Phe508del. Manipulace s léčivy a kontroly bezpečnosti budou prováděny v souladu se značením pacientů a úplnými informacemi o předepisování schváleném Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM).

Protokol studie a formuláře informovaného souhlasu byly schváleny etickými komisemi. Před jakýmkoli vyšetřením budou pacienti a jejich rodičovští průvodci (pokud jsou relevantní) informováni o pozadí, cílech, harmonogramu a hodnocení studie. Každý dospělý ve věku 18 let nebo starší musí podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu specifického pro studii, než bude možné provést jakékoli postupy specifické pro studii. Subjekty ve věku 12 - 17 let musí souhlasit s účastí ve studii a rodič nebo zákonný zástupce subjektu musí podepsat a datovat formulář informovaného souhlasu specifického pro studii, než bude možné provést jakékoli postupy specifické pro studii.

Potní test a NPD jsou bezpečné postupy. Popáleniny při iontoforéze, poranění umístěním subkutánní elektrody pro NPD nebo diuréza vyvolaná polykáním amiloridu u mladších jedinců během nosní superfúze nebyly na těchto třech místech pozorovány.

Odběr rektálních biopsií je v zásadě bezpečný a bezbolestný postup. ICM byla provedena na lékařské fakultě v Hannoveru. od roku 1995. Během těchto 20 let bylo pozorováno krvácení u pěti subjektů, z nichž jeden vyžadoval hospitalizaci. Hemoroidy a abnormální časy krvácení jsou kontraindikacemi pro ICM a jsou kritérii vyloučení účasti ve studii. S výjimkou nízkého rizika krvácení spojeného s odběrem rektálních biopsií tedy nejsou účastníci studie ohroženi.

Neexistuje žádný přímý přínos pro účastníky studie, nicméně rozhodnutí, zda by měl být Orkambi® předepsán či nikoli, může být založeno na solidních datech.

Zajištění kvality. Potní test, NPD, ICM a odběr vzorků (krev, sérum, plazma) budou prováděny podle harmonizovaných standardních operačních postupů založených na protokolech Sítě klinických studií Evropské společnosti pro cystickou fibrózu a/nebo Koordinačního centra sítě terapeutického rozvoje v USA Cystic Fibrosis Foundation a/nebo Hannover Unified Biobank. Byly zorganizovány praktické schůzky před studiem, aby bylo možné přímo na místě porovnat provádění protokolů včetně testu potu, NPD, ICM, testování funkce plic a odběru vzorků, zpracování, skladování vzorků séra a plazmy. Testování potu podléhá domácím testům kontroly kvality. U všech trasování NPD a ICM bude proveden místní a centrální odečet. Tato pracoviště mají dlouhodobou odbornost v oblasti biomarkerů CFTR a proškolila řadu domácích a evropských pracovišť v oblasti NPD a ICM. - Předměty budou vzdělávány v dávkování drog. Deník s dávkováním léku (datum a čas) bude vyplněn během 7 dnů přede dnem hodnocení.