ICM 评估 Lumacaftor 联合 Ivacaftor 对 p.Phe508del-CFTR 的激活 (OrkambiFacts)

学习规划。 该学术研究者发起的试验将解决关键问题，如果是，lumacaftor 与 ivacaftor (Orkambi®) 联合治疗是否会逆转 p.Phe508del CFTR - 介导的 p.Phe508del 基本缺陷在现实生活条件下患有囊性纤维化 (CF) 的纯合子受试者。

每个 p.Phe508del 纯合子受试者都将作为他自己的对照。 基线测量将在 lumacaftor + ivacaftor 口服治疗开始前的 4 周间隔内进行。 根据第 4 周的 3 期研究结果，FEV1 的增加趋于平稳，药物水平处于稳定状态，所有可逆的肺功能初始下降都得到解决。 因此，第二次评估将在 lumacaftor + ivacaftor 口服治疗开始后第 10-14 周的初始稳态期间进行。 在这两天的调查中，基本缺陷将通过 Gibson-Cooke 毛果芸香碱离子导入汗液试验、鼻跨上皮电位差测量 (NPD) 和肠电流测量 (ICM) 进行评估。 此外，将通过肺量计测量肺功能。 将确定 lumacaftor、ivacaftor 及其代谢物的血浆浓度，并根据处方信息评估 Orkambi 口服治疗的安全性。

研究参与者将被要求按日期和时间记录 Orkambi® 的管理，持续 7 天，然后才能执行功能性 CFTR 测定的预定访问。 根据 FDA 批准的患者标签和处方信息，Orkambi ®应在食用含脂肪食物后 30 分钟内给药。 在预定访问前 7 天，受试者将获得日记以记录 Orkambi® 的给药时间和剂量。

针对招聘偏见的措施。 将搜索三个站点的本地患者数据库以查找所有符合纳入标准的受试者。 在将所有符合一项或多项排除标准的受试者从列表中移除后，符合条件的受试者将被随机分配到排名编号。 然后将按照排名列表中出现的顺序联系受试者。

统计分析。 样本量估计基于累积氯化物分泌离子电流对毛喉素/异丁基甲基黄嘌呤 (IBMX) 和卡巴胆碱的基线的绝对变化，作为 CFTR 功能的结果测量。 假设标称 I 类错误为 0.05，功效为 0.8，则需要 125 或 33 名受试者分别证明 5% 或 10% 的治疗效果。 因此，在招募的 125 名受试者和多达一半受试者的数据集不完整的队列中，即使是基础缺陷的适度变化也可以得到证明。

为了评估用 Orkambi® 治疗之前和期间肺功能和 CFTR 生物标志物的变化，将酌情进行学生 t 检验、配对学生 t 检验或 Wilcoxon 符号秩检验。 CFTR 生物标志物之间的关系将首先通过 Pearson 乘积矩相关系数进行评估，如果整个数据集将通过典型相关分析进行探索。 此外，将确定 CFTR 生物标志物在检测治疗效果方面的敏感性和特异性。 来自 Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg 的生物统计学家将协助进行统计评估。

道德考虑。 Orkambi® 已被批准用于治疗患有囊性纤维化、p.Phe508del 突变纯合子的受试者。 药物处理和安全控制将根据 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) 批准的患者标签和完整处方信息执行。

研究方案和知情同意书由伦理委员会批准。 在进行任何调查之前，患者及其家长指南（如果适用）将被告知研究的背景、目标、时间表和评估。 在执行任何特定于研究的程序之前，每位 18 岁或以上的成年人都必须在特定于研究的知情同意书上签名并注明日期。 年龄在 12 - 17 岁的受试者必须同意参与研究，并且受试者的父母或法定监护人必须在研究特定的知情同意书上签名并注明日期，然后才能执行任何特定于研究的程序。

汗液测试和 NPD 是安全的程序。 在这三个部位未观察到离子电渗疗法期间的烧伤、NPD 皮下电极放置造成的损伤或年轻受试者在鼻腔灌注期间吞咽阿米洛利引起的利尿作用。

直肠活检的收集基本上是一种安全且无痛的过程。 ICM 已在汉诺威医学院进行。 自 1995 年以来。 在这 20 年中，在五名受试者中观察到出血，其中一名需要住院治疗。 痔疮和异常出血时间是 ICM 的禁忌症，也是参与研究的排除标准。 因此，除了与收集直肠活检相关的低出血风险外，研究参与者没有风险。

对研究参与者没有直接好处，但是，是否应该开具 Orkambi® 的决定可以基于可靠的数据。

质量保证。 汗液测试、NPD、ICM 和采样（血液、血清、血浆）将根据基于欧洲囊性纤维化协会临床试验网络和/或美国治疗开发网络协调中心协议的统一标准操作程序进行囊性纤维化基金会和/或汉诺威统一生物库。 已组织研究前实践会议，以在现场比较协议的执行情况，包括汗液测试、NPD、ICM、肺功能测试和取样、处理、血清和血浆样本的储存。 汗液检测以国内质控试验为准。 将对所有 NPD 和 ICM 描记进行本地和集中读取。 这些站点在 CFTR 生物标志物方面拥有长期的专业知识，并在 NPD 和 ICM 方面培训了许多国内和欧洲站点。 - 将对受试者进行药物剂量方面的教育。 将在评估日之前的 7 天内填写包含药物剂量（日期和时间）的日记。