ICM gaat de activering van p.Phe508del-CFTR door Lumacaftor in combinatie met Ivacaftor evalueren (OrkambiFacts)

Studie ontwerp. Dit door een academische onderzoeker geïnitieerde onderzoek zal het belangrijkste probleem oplossen of, en zo ja, in welke mate en variabiliteit, de behandeling met lumacaftor in combinatie met ivacaftor (Orkambi®) het p.Phe508del CFTR - gemedieerde basisdefect in p.Phe508del zal omkeren homozygote proefpersonen met cystische fibrose (CF) onder reële omstandigheden.

Elke p.Phe508del homozygote proefpersoon zal functioneren als zijn eigen controle. Baselinemetingen zullen worden uitgevoerd binnen een interval van 4 weken voorafgaand aan de start van de orale behandeling met lumacaftor + ivacaftor. Volgens de resultaten van het fase 3-onderzoek is in week 4 de winst van FEV1 afgevlakt, zijn de geneesmiddelspiegels stabiel en zijn alle omkeerbare initiële verminderingen van de longfunctie verdwenen. De tweede beoordeling zal dus worden uitgevoerd tijdens de initiële steady-state op een dag 10 - 14 weken na de start van de orale behandeling met lumacaftor + ivacaftor. Op beide onderzoeksdagen wordt het basisdefect beoordeeld door middel van Gibson-Cooke pilocarpine-iontoforese-zweettest, nasale transepitheliale potentiaalverschilmeting (NPD) en intestinale stroommeting (ICM). Bovendien zal de longfunctie worden gemeten door middel van spirometrie. De plasmaconcentraties van lumacaftor, ivacaftor en hun metabolieten zullen worden bepaald en de veiligheid van de orale behandeling met Orkambi zal worden beoordeeld volgens de voorschrijfinformatie.

Studiedeelnemers wordt gevraagd om de toediening van Orkambi® op datum en tijd te noteren gedurende 7 dagen vóór het geplande bezoek om functionele CFTR-assays uit te voeren. Orkambi® moet binnen 30 minuten na consumptie van vetbevattend voedsel worden toegediend volgens de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering en de voorschrijfinformatie. Proefpersonen krijgen een dagboek om de tijd en doses van toediening van Orkambi® gedurende zeven dagen vóór het geplande bezoek bij te houden.

Maatregelen tegen wervingsbias. De lokale patiëntendatabases op de drie locaties zullen worden doorzocht op alle proefpersonen die voldoen aan de inclusiecriteria. Nadat alle proefpersonen van de lijst zijn verwijderd die aan één of meer uitsluitingscriteria voldoen, worden de in aanmerking komende proefpersonen willekeurig ingedeeld in rangnummers. Onderwerpen worden vervolgens gecontacteerd in de volgorde zoals ze in de rangnummerlijst staan.

Statistische analyse. De schatting van de steekproefomvang is gebaseerd op de absolute verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de cumulatieve chloridesecretoire ionstroomrespons op forskolin/isobutylmethylxanthine (IBMX) en carbachol in ICM als uitkomstmaat voor de CFTR-functie. Uitgaande van een nominale type I-fout van 0,05 en een power van 0,8, zijn 125 of 33 proefpersonen nodig om een ​​behandelingseffect van respectievelijk 5% of 10% aan te tonen. Dus zelfs kleine veranderingen in het basisdefect kunnen worden aangetoond in een gerekruteerd cohort van 125 proefpersonen en onvolledige datasets in tot de helft van alle proefpersonen.

Om veranderingen in de longfunctie en CFTR-biomarkers voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Orkambi® te evalueren, zal de Student's t-test, de gepaarde Student's t-test of de Wilcoxon Signed-rank-test worden uitgevoerd, indien van toepassing. Relaties tussen CFTR-biomarkers zullen eerst worden beoordeeld aan de hand van de Pearson-product-momentcorrelatiecoëfficiënt en in het geval dat de hele dataset zal worden onderzocht door middel van canonieke correlatieanalyse. Verder zullen de sensitiviteit en specificiteit van de CFTR-biomarkers bij het opsporen van behandelingseffecten worden bepaald. De biostatisticus van het Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg zal helpen bij de statistische evaluatie.

Ethische overwegingen. Orkambi® is goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met cystische fibrose, homozygoot voor de p.Phe508del-mutatie. Drugsbehandeling en veiligheidscontroles zullen worden uitgevoerd volgens de door het Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) goedgekeurde patiëntetikettering en volledige voorschrijfinformatie.

Studieprotocol en geïnformeerde toestemmingsformulieren werden goedgekeurd door de ethische commissies. Voorafgaand aan elk onderzoek zullen patiënten en hun ouderlijke begeleiders (indien van toepassing) worden geïnformeerd over de achtergrond, doelstellingen, planning en beoordelingen van het onderzoek. Elke volwassene van 18 jaar of ouder moet het studiespecifieke toestemmingsformulier ondertekenen en dateren voordat studiespecifieke procedures kunnen worden uitgevoerd. Proefpersonen van 12 - 17 jaar moeten instemmen met deelname aan de studie en de ouder of wettelijke voogd van de proefpersoon moet het studiespecifieke toestemmingsformulier ondertekenen en dateren voordat enige studiespecifieke procedures kunnen worden uitgevoerd.

Zweettest en NPD zijn veilige procedures. Brandwonden tijdens iontoforese, verwondingen door plaatsing van de subcutane elektrode voor NPD of diurese veroorzaakt door inslikken van amiloride bij jongere proefpersonen tijdens nasale superfusie zijn niet waargenomen op de drie locaties.

Het afnemen van rectale biopsieën is in principe een veilige en pijnloze procedure. ICM is uitgevoerd aan de Hannover Medical School. sinds 1995. Gedurende deze 20 jaar zijn bloedingen waargenomen bij vijf proefpersonen, van wie er één in het ziekenhuis moest worden opgenomen. Aambeien en abnormale bloedingstijden zijn contra-indicaties voor ICM en zijn uitsluitingscriteria voor deelname aan het onderzoek. Vandaar dat, met uitzondering van het lage bloedingsrisico dat gepaard gaat met het afnemen van rectale biopsieën, de deelnemers aan de studie geen risico lopen.

Er is geen direct voordeel voor studiedeelnemers, maar de beslissing of Orkambi® al dan niet moet worden voorgeschreven, kan worden gebaseerd op solide gegevens.

Kwaliteitsverzekering. Zweettest, NPD, ICM en bemonstering (bloed, serum, plasma) zullen worden uitgevoerd volgens geharmoniseerde Standard Operating Procedures op basis van protocollen van het Clinical Trials Network van de European Cystic Fibrosis Society en/of het Therapeutics Development Network Coordinating Center van de VS. Cystic Fibrosis Foundation en/of de Hannover Unified Biobank. Er zijn praktijkbijeenkomsten voorafgaand aan de studie georganiseerd om ter plaatse de uitvoering van de protocollen te vergelijken, waaronder zweettest, NPD, ICM, longfunctietesten en bemonstering, verwerking, opslag van serum- en plasmaspecimens. Zweettesten zijn onderworpen aan binnenlandse kwaliteitscontroleproeven. Lokale en centrale uitlezing wordt uitgevoerd voor alle NPD- en ICM-tracings. De vestigingen hebben jarenlange expertise op het gebied van CFTR-biomarkers en hebben tal van binnenlandse en Europese vestigingen getraind in NPD en ICM. - Proefpersonen krijgen voorlichting over het doseren van medicijnen. Een dagboek met medicijndosering (datum en tijd) wordt ingevuld gedurende de 7 dagen voorafgaand aan de dag van beoordeling.