ICM til evaluering af aktiveringen af ​​p.Phe508del-CFTR af Lumacaftor i kombination med Ivacaftor (OrkambiFacts)

Studere design. Dette akademiske efterforsker-initierede forsøg vil løse det centrale spørgsmål om, og hvis ja, i hvilket omfang og variabilitet, behandlingen med lumacaftor i kombination med ivacaftor (Orkambi®) vil vende den p.Phe508del CFTR - medierede grundlæggende defekt i p.Phe508del homozygote personer med cystisk fibrose (CF) under virkelige forhold.

Hvert p.Phe508del homozygot individ vil fungere som sin egen kontrol. Baseline-målinger vil blive udført inden for et 4-ugers interval før start af oral behandling med lumacaftor + ivacaftor. Ifølge fase 3-undersøgelsesresultaterne ved uge 4 udjævnes forstærkningen af ​​FEV1, lægemiddelniveauerne er i steady state, og alle reversible initiale reduktioner af lungefunktionen er løst. Den anden vurdering vil således blive udført under den indledende steady state på en dag 10 - 14 uger efter påbegyndelse af oral behandling med lumacaftor + ivacaftor. På begge undersøgelsesdage vil den grundlæggende defekt blive vurderet ved Gibson-Cooke pilocarpine iontophoresis svedtest, nasal transepithelial potential difference måling (NPD) og intestinal strømmåling (ICM). Desuden vil lungefunktionen blive målt ved spirometri. Plasmakoncentrationerne af lumacaftor, ivacaftor og deres metabolitter vil blive bestemt, og sikkerheden af ​​den orale behandling med Orkambi vil blive vurderet i henhold til ordinationsinformationen.

Studiedeltagere vil blive bedt om at registrere administrationen af ​​Orkambi® efter dato og klokkeslæt i 7 dage før det planlagte besøg for at udføre funktionelle CFTR-assays. Orkambi® bør administreres inden for 30 minutter efter indtagelse af fedtholdig mad i henhold til den FDA-godkendte patientmærkning og ordinationsinformationen. Forsøgspersonerne vil få udleveret en dagbog for at registrere tidspunktet og doserne for administration af Orkambi® i syv dage før det planlagte besøg.

Foranstaltninger mod rekrutteringsbias. Der vil blive søgt i de lokale patientdatabaser på de tre steder for alle forsøgspersoner, der opfylder inklusionskriterierne. Efter at alle emner er blevet fjernet fra listen, som opfylder et eller flere udelukkelseskriterier, vil de berettigede emner blive tilfældigt tildelt rangnumre. Forsøgspersoner vil derefter blive kontaktet i den rækkefølge, som de vises i rangnummerlisten.

Statistisk analyse. Prøvestørrelsesestimatet er baseret på den absolutte ændring fra baseline af den kumulative chloridsekretoriske ionstrømreaktion på forskolin/isobutylmethylxanthin (IBMX) og carbachol i ICM som resultatmål for CFTR-funktion. Forudsat en nominel type I-fejl på 0,05 og en potens på 0,8 er 125 eller 33 forsøgspersoner nødvendige for at påvise en behandlingseffekt på henholdsvis 5 % eller 10 %. Således kan selv beskedne ændringer i basisdefekten påvises i en rekrutteret kohorte på 125 forsøgspersoner og ufuldstændige datasæt i op til halvdelen af ​​alle forsøgspersoner.

For at evaluere ændringer i lungefunktion og CFTR-biomarkører før og under behandling med Orkambi®, udføres Students t-test, parret Students t-test eller Wilcoxon signed-rank test efter behov. Relationer mellem CFTR-biomarkører vil først blive vurderet af Pearson produkt-moment korrelationskoefficienten, og i tilfælde af at hele datasættet vil blive udforsket ved kanonisk korrelationsanalyse. Ydermere vil følsomheden og specificiteten af ​​CFTR-biomarkørerne til påvisning af behandlingseffekter blive bestemt. Biostatistikeren fra Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg vil hjælpe med den statistiske evaluering.

Etiske overvejelser. Orkambi® er godkendt til behandling af personer med cystisk fibrose, homozygot for p.Phe508del-mutationen. Lægemiddelhåndtering og sikkerhedskontrol vil blive udført i henhold til Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)-godkendt patientmærkning og fuldstændig ordinationsinformation.

Undersøgelsesprotokol og informerede samtykkeformularer blev godkendt af de etiske udvalg. Forud for enhver undersøgelse vil patienter og deres forældrevejledninger (hvis relevant) blive informeret om baggrunden, målene, tidsplanen og vurderingerne af undersøgelsen. Hver voksen på 18 år eller ældre skal underskrive og datere den undersøgelsesspecifikke informerede samtykkeformular, før undersøgelsesspecifikke procedurer kan udføres. Forsøgspersoner i alderen 12 - 17 år skal give samtykke til at deltage i undersøgelsen, og forsøgspersonens forælder eller værge skal underskrive og datere den undersøgelsesspecifikke informerede samtykkeformular, før undersøgelsesspecifikke procedurer kan udføres.

Svedtest og NPD er sikre procedurer. Forbrændinger under iontoforese, skader ved placering af den subkutane elektrode for NPD eller diurese induceret ved synkning af amilorid hos yngre forsøgspersoner under nasal superfusion er ikke blevet observeret på de tre steder.

Indsamling af rektale biopsier er hovedsageligt en sikker og smertefri procedure. ICM er blevet udført på Hannover Medical School. siden 1995. I løbet af disse 20 år er der observeret blødninger hos fem forsøgspersoner, hvoraf en krævede hospitalsindlæggelse. Hæmorider og unormale blødningstider er kontraindikationer for ICM og er eksklusionskriterier for at deltage i undersøgelsen. Med undtagelse af den lave blødningsrisiko, der er forbundet med indsamling af rektale biopsier, er deltagerne derfor ikke udsat for risiko.

Der er ingen direkte fordel for deltagerne i undersøgelsen, men beslutningen om, hvorvidt Orkambi® skal ordineres eller ej, kan baseres på solide data.

Kvalitetssikring. Svedtest, NPD, ICM og prøveudtagning (blod, serum, plasma) vil blive udført i henhold til harmoniserede standarddriftsprocedurer baseret på protokoller fra Clinical Trials Network i European Cystic Fibrosis Society og/eller Therapeutics Development Network Coordinating Center i USA Cystic Fibrosis Foundation og/eller Hannover Unified Biobank. Der er afholdt praktiske møder før undersøgelsen for at sammenligne udførelsen af ​​protokollerne på stedet, herunder svedtest, NPD, ICM, lungefunktionstestning og prøveudtagning, behandling, opbevaring af serum- og plasmaprøver. Svedtest er underlagt indenlandske kvalitetskontrolforsøg. Lokal og central aflæsning vil blive udført for alle NPD- og ICM-sporinger. Stederne har langvarig ekspertise i CFTR-biomarkører og har trænet adskillige nationale og europæiske sites i NPD og ICM. - Forsøgspersoner vil blive uddannet i lægemiddeldosering. En dagbog med lægemiddeldosering (dato og klokkeslæt) vil blive udfyldt i løbet af de 7 dage forud for vurderingsdagen.