ICM för att utvärdera aktiveringen av p.Phe508del-CFTR av Lumacaftor i kombination med Ivacaftor (OrkambiFacts)

Studera design. Denna akademiska utredare - initierad studie kommer att lösa nyckelfrågan om, och om ja, i vilken utsträckning och variabilitet, behandlingen med lumacaftor i kombination med ivacaftor (Orkambi®) kommer att vända p.Phe508del CFTR - medierad grundläggande defekt i p.Phe508del homozygota försökspersoner med cystisk fibros (CF) under verkliga förhållanden.

Varje p.Phe508del homozygot subjekt kommer att fungera som sin egen kontroll. Baslinjemätningar kommer att utföras inom ett 4-veckorsintervall före start av oral behandling med lumacaftor + ivacaftor. Enligt fas 3-studieresultaten vid vecka 4 planar ökningen av FEV1 ut, läkemedelsnivåerna är i stabilt tillstånd och alla reversibla initiala minskningar av lungfunktionen är lösta. Således kommer den andra bedömningen att utföras under det initiala steady state en dag 10 - 14 veckor efter påbörjad oral behandling med lumacaftor + ivacaftor. Under båda undersökningsdagarna kommer den grundläggande defekten att bedömas med Gibson-Cooke pilocarpine iontophoresis svetttest, nasal transepitelial potentialskillnadsmätning (NPD) och intestinal strömmätning (ICM). Dessutom kommer lungfunktionen att mätas med spirometri. Plasmakoncentrationerna av lumacaftor, ivacaftor och deras metaboliter kommer att bestämmas och säkerheten för oral behandling med Orkambi kommer att bedömas enligt förskrivningsinformationen.

Studiedeltagare kommer att uppmanas att registrera administreringen av Orkambi® efter datum och tid i 7 dagar före det planerade besöket för att utföra funktionella CFTR-analyser. Orkambi® ska administreras inom 30 minuter efter intag av fetthaltig mat enligt den FDA-godkända patientmärkningen och förskrivningsinformationen. Försökspersonerna kommer att få en dagbok för att registrera tid och dos för administrering av Orkambi® i sju dagar före det planerade besöket.

Åtgärder mot rekryteringsbias. De lokala patientdatabaserna på de tre platserna kommer att sökas efter alla försökspersoner som uppfyller inklusionskriterierna. Efter att alla ämnen har tagits bort från listan som uppfyller ett eller flera uteslutningskriterier, kommer de berättigade ämnena att slumpmässigt tilldelas rangnummer. Ämnen kommer sedan att kontaktas i den ordning som de visas i rangnummerlistan.

Statistisk analys. Uppskattningen av provstorleken är baserad på den absoluta förändringen från baslinjen för det kumulativa kloridsekretoriska jonströmsvaret på forskolin/isobutylmetylxantin (IBMX) och karbakol i ICM som utfallsmått på CFTR-funktionen. Om man antar ett nominellt typ I-fel på 0,05 och en potens av 0,8 behövs 125 eller 33 försökspersoner för att visa en behandlingseffekt på 5% respektive 10%. Således kan även måttliga förändringar i grunddefekten påvisas i en rekryterad kohort på 125 försökspersoner och ofullständiga datauppsättningar i upp till hälften av alla försökspersoner.

För att utvärdera förändringar i lungfunktion och CFTR-biomarkörer före och under behandling med Orkambi® kommer Students t-test, parat Students t-test eller Wilcoxon signed-rank test att utföras efter behov. Relationer mellan CFTR-biomarkörer kommer först att bedömas av Pearsons produkt-moment korrelationskoefficient och i det fall att hela datamängden kommer att utforskas genom kanonisk korrelationsanalys. Vidare kommer känsligheten och specificiteten hos CFTR-biomarkörerna för att upptäcka behandlingseffekter att bestämmas. Biostatistikern från Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg kommer att hjälpa till med den statistiska utvärderingen.

Etiska betänkligheter. Orkambi® har godkänts för behandling av patienter med cystisk fibros, homozygot för p.Phe508del-mutationen. Läkemedelshantering och säkerhetskontroller kommer att utföras enligt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) godkänd patientmärkning och fullständig förskrivningsinformation.

Studieprotokoll och formulär för informerat samtycke godkändes av de etiska kommittéerna. Före någon undersökning kommer patienter och deras föräldrars guider (om tillämpligt) att informeras om bakgrunden, målen, schemat och bedömningarna av studien. Varje vuxen som är 18 år eller äldre måste underteckna och datera det studiespecifika informerade samtyckesformuläret innan några studiespecifika procedurer kan utföras. Försökspersoner i åldern 12 - 17 år måste samtycka till att delta i studien och försökspersonens förälder eller vårdnadshavare måste underteckna och datera det studiespecifika informerade samtyckesformuläret innan några studiespecifika procedurer kan utföras.

Svetttest och NPD är säkra procedurer. Brännskador under jontofores, skador genom placering av den subkutana elektroden för NPD eller diures inducerad genom att svälja amilorid hos yngre försökspersoner under nasal superfusion har inte observerats på de tre platserna.

Insamlingen av rektalbiopsier är i princip en säker och smärtfri procedur. ICM har utförts vid Hannover Medical School. sedan 1995. Under dessa 20 år har blödningar observerats hos fem patienter, varav en krävde sjukhusvistelse. Hemorrojder och onormala blödningstider är kontraindikationer för ICM och är uteslutningskriterier för att delta i studien. Med undantag för den låga blödningsrisken som är förknippad med insamling av rektalbiopsier utsätts därför inte studiedeltagarna för någon risk.

Det finns ingen direkt nytta för studiedeltagarna, men beslutet om Orkambi® ska förskrivas eller inte kan baseras på solida data.

Kvalitetssäkring. Svetttest, NPD, ICM och provtagning (blod, serum, plasma) kommer att utföras enligt harmoniserade standardoperativa procedurer baserade på protokoll från Clinical Trials Network i European Cystic Fibrosis Society och/eller Therapeutics Development Network Coordinating Center i USA Cystic Fibrosis Foundation och/eller Hannover Unified Biobank. Förstudiemöten har anordnats för att jämföra utförandet av protokollen på plats, inklusive svetttest, NPD, ICM, lungfunktionstestning och provtagning, bearbetning, förvaring av serum- och plasmaprover. Svetttestning är föremål för inhemska kvalitetskontrollförsök. Lokal och central avläsning kommer att utföras för alla NPD- och ICM-spårningar. Webbplatserna har lång erfarenhet av CFTR-biomarkörer och har utbildat många inhemska och europeiska anläggningar i NPD och ICM. – Försökspersonerna kommer att utbildas i läkemedelsdosering. En dagbok med läkemedelsdosering (datum och tid) kommer att fyllas i under 7 dagar före bedömningsdagen.