ICM w celu oceny aktywacji p.Phe508del-CFTR przez Lumacaftor w połączeniu z iwakaftorem (OrkambiFacts)

Projekt badania. To badanie zainicjowane przez naukowców akademickich rozwiąże kluczową kwestię, czy, a jeśli tak, to w jakim zakresie i zmienności, leczenie lumakaftorem w połączeniu z iwakaftorem (Orkambi®) spowoduje odwrócenie podstawowego defektu p.Phe508del CFTR, w którym pośredniczy p.Phe508del homozygotycznych osobników z mukowiscydozą (CF) w rzeczywistych warunkach.

Każdy osobnik będący homozygotą p.Phe508del będzie działał jako jego własna kontrola. Pomiary wyjściowe zostaną wykonane w odstępie 4 tygodni przed rozpoczęciem doustnego leczenia lumakaftorem + iwakaftorem. Zgodnie z wynikami badania fazy 3, do 4. tygodnia wzrost poziomu FEV1 znikł, stężenia leku są w stanie ustalonym, a wszystkie odwracalne początkowe ograniczenia czynności płuc ustępują. W związku z tym druga ocena zostanie przeprowadzona podczas początkowego stanu stacjonarnego w dniu 10-14 tygodni po rozpoczęciu leczenia doustnego lumakaftorem + iwakaftorem. W obu dniach badań ubytek podstawowy zostanie oceniony za pomocą testu Gibsona-Cooke'a z jontoforezą pilokarpiny w pocie, przeznosowego pomiaru różnic potencjałów przeznabłonkowych (NPD) oraz pomiaru prądu jelitowego (ICM). Ponadto funkcja płuc będzie mierzona za pomocą spirometrii. Stężenia lumakaftoru, iwakaftoru i ich metabolitów w osoczu zostaną określone, a bezpieczeństwo doustnego leczenia produktem Orkambi zostanie ocenione zgodnie z drukiem informacyjnym.

Uczestnicy badania zostaną poproszeni o zapisanie podania leku Orkambi® według daty i godziny przez 7 dni przed planowaną wizytą w celu wykonania testów czynnościowych CFTR. Orkambi® należy podać w ciągu 30 minut od spożycia pokarmu zawierającego tłuszcze, zgodnie z zatwierdzonym przez FDA ulotką dla pacjenta i zaleceniami lekarza. Pacjenci otrzymają dzienniczek, w którym będą zapisywać czas i dawki podawania Orkambi® przez siedem dni przed zaplanowaną wizytą.

Środki przeciwko stronniczości w rekrutacji. Lokalne bazy danych pacjentów w trzech ośrodkach zostaną przeszukane pod kątem wszystkich podmiotów spełniających kryteria włączenia. Po usunięciu z listy wszystkich podmiotów, które spełniają jedno lub więcej kryteriów wykluczenia, kwalifikujące się podmioty zostaną losowo przydzielone do numerów rankingowych. Następnie skontaktujemy się z podmiotami w kolejności, w jakiej pojawiają się na liście numerów rankingowych.

Analiza statystyczna. Oszacowanie wielkości próby opiera się na bezwzględnej zmianie w stosunku do linii podstawowej skumulowanej odpowiedzi prądu wydzielniczego jonów chlorkowych na forskolinę/izobutylometyloksantynę (IBMX) i karbachol w ICM jako wynik pomiaru funkcji CFTR. Zakładając nominalny błąd typu I na poziomie 0,05 i moc 0,8, potrzebnych jest 125 lub 33 pacjentów, aby wykazać efekt leczenia wynoszący odpowiednio 5% lub 10%. Tak więc nawet niewielkie zmiany w podstawowym błędzie można wykazać w zrekrutowanej kohorcie 125 osób i niekompletnych zestawach danych u nawet połowy wszystkich osób.

W celu oceny zmian w czynności płuc i biomarkerów CFTR przed iw trakcie leczenia produktem Orkambi®, odpowiednio zostanie przeprowadzony test t-Studenta, sparowany test t-Studenta lub test rang ze znakiem Wilcoxona. Zależności między biomarkerami CFTR zostaną najpierw ocenione za pomocą współczynnika korelacji momentu iloczynu Pearsona, aw przypadku, gdy cały zestaw danych zostanie zbadany za pomocą analizy korelacji kanonicznej. Ponadto zostanie określona czułość i swoistość biomarkerów CFTR w wykrywaniu efektów leczenia. Biostatystyk z Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg będzie pomagał w ocenie statystycznej.

Względy etyczne. Orkambi® został zatwierdzony do leczenia pacjentów z mukowiscydozą, homozygotycznych pod względem mutacji p.Phe508del. Postępowanie z lekami i kontrole bezpieczeństwa będą przeprowadzane zgodnie z etykietami pacjentów zatwierdzonymi przez Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) i pełnymi informacjami dotyczącymi przepisywania.

Protokół badania i formularze świadomej zgody zostały zatwierdzone przez komisje etyczne. Przed jakimkolwiek badaniem pacjenci i ich opiekunowie (jeśli dotyczy) zostaną poinformowani o tle, celach, harmonogramie i ocenach badania. Każda osoba dorosła w wieku 18 lat lub starsza musi podpisać i opatrzyć datą formularz świadomej zgody dotyczący konkretnego badania, zanim będzie można wykonać jakiekolwiek procedury związane z badaniem. Uczestnicy w wieku od 12 do 17 lat muszą wyrazić zgodę na udział w badaniu, a rodzic lub opiekun prawny uczestnika musi podpisać i opatrzyć datą formularz świadomej zgody dotyczący konkretnego badania, zanim będzie można przeprowadzić jakiekolwiek procedury związane z badaniem.

Test potowy i NPD to bezpieczne procedury. W trzech miejscach nie obserwowano oparzeń podczas jonoforezy, urazów po umieszczeniu elektrody podskórnej do NPD ani diurezy wywołanej połknięciem amilorydu u młodszych osób podczas przetoki z nosa.

Pobieranie biopsji odbytnicy jest zasadniczo bezpieczną i bezbolesną procedurą. ICM przeprowadzono w Szkole Medycznej w Hanowerze. od 1995. W ciągu tych 20 lat krwawienia zaobserwowano u pięciu osób, z których jedna wymagała hospitalizacji. Hemoroidy i nieprawidłowy czas krwawienia są przeciwwskazaniami do ICM i stanowią kryteria wykluczające z udziału w badaniu. W związku z tym, z wyjątkiem niskiego ryzyka krwawienia związanego z pobieraniem biopsji odbytnicy, uczestnicy badania nie są narażeni na ryzyko.

Nie ma bezpośrednich korzyści dla uczestników badania, jednak decyzja o przepisaniu Orkambi® może być oparta na solidnych danych.

Zapewnienie jakości. Test potu, NPD, ICM i pobieranie próbek (krew, surowica, osocze) będą wykonywane zgodnie ze zharmonizowanymi Standardowymi Procedurami Operacyjnymi opartymi na protokołach Sieci Badań Klinicznych Europejskiego Towarzystwa Mukowiscydozy i/lub Therapeutics Development Network Coordinating Center of the US Cystic Fibrosis Foundation i/lub Hannover Unified Biobank. Zorganizowano praktyczne spotkania poprzedzające badanie w celu porównania wykonania na miejscu protokołów, w tym testu potu, NPD, ICM, badania czynności płuc i pobierania próbek, przetwarzania, przechowywania próbek surowicy i osocza. Testy potu podlegają krajowym próbom kontroli jakości. Lokalny i centralny odczyt zostanie przeprowadzony dla wszystkich wykresów NPD i ICM. Ośrodki mają wieloletnie doświadczenie w zakresie biomarkerów CFTR i przeszkoliły wiele krajowych i europejskich ośrodków w zakresie NPD i ICM. - Podmioty zostaną przeszkolone w zakresie dawkowania leków. Dzienniczek z dawkowaniem leku (data i godzina) zostanie wypełniony w ciągu 7 dni przed dniem oceny.