窒息および脳症に対する高用量エリスロポエチン (HEAL)
2023年1月4日 更新者：Yvonne Wu、University of California, San Francisco
低酸素性虚血性脳症（HIE）は、出生時近くに赤ちゃんの脳への血流と酸素が減少したときに発生します。
これにより、影響を受けた乳児の最大半分で、脳性麻痺や認知障害を含む死亡または神経障害が発生します。
この臨床試験では、エリスロポエチン (Epo) を低体温療法 (通常の治療) に追加することで、HIE に苦しむ乳児の転帰が改善されるかどうかを判断します。
調査の概要
詳細な説明
新生児低酸素性虚血性脳症 (HIE) は、出生時近くに赤ちゃんの脳への血流と酸素の流れが減少したために生じる脳損傷を指します。
米国では、毎年最大 12,000 人の新生児が HIE に罹患しています。影響を受ける乳児の半数は、唯一利用可能な治療法である低体温療法を受けているにもかかわらず、死亡、脳性麻痺、認知障害などの悪い結果をもたらしています。
エリスロポエチン (Epo) は、新生児脳損傷の動物モデルで実証された顕著な神経保護効果と神経再生効果を持つサイトカインです。
Epo + 低体温の第 I 相試験で、研究者らは、Epo 1000 U/Kg/用量が動物モデルにおける神経保護投薬の薬物動態を最もよく再現することを発見しました。
長期転帰は、登録基準と MRI 所見に基づく予想よりも良好でした。
第 II 相試験では、Epo またはプラセボを受けるように無作為に割り付けられた 50 人の冷却乳児が比較されました。
低体温療法 + Epo で治療された乳児は、初期の MRI での脳損傷が少なく、12 か月の運動発達が良好でした。
研究者らは、中等度/重度の HIE を有する冷却された乳児に Epo を投与すると、死亡または神経発達障害を合わせた主要転帰が 49% から 33% に減少すると仮定しています。
これは、低体温症を受けているHIEの500人の乳児におけるEpo療法の無作為二重盲検プラセボ対照試験です。
具体的な目的は次のとおりです。1) Epo 1000 U/kg IV の 5 回の投与が、2 年後の死亡率、運動障害または認知障害の割合を減少させるかどうかを判断すること。 2) 臨床毒性を評価することにより、Epo の安全性を評価する。 3) 初期の MRI および脳損傷の循環バイオマーカーによって証明されるように、Epo が新生児の脳損傷の重症度を低下させるかどうかを判断すること。
研究者は、Epo が 2 年間の神経発達転帰を改善し、安全であり、初期のバイオマーカーによって決定される脳損傷の重症度を低下させると予想しています。
研究の種類
介入
入学 (実際)
500
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、アメリカ
- Stanford University
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San Francisco、California、アメリカ、94158
- University of California, San Francisco
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、アメリカ、20010
- Children's National Medical Center
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、アメリカ
- Indiana University
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、アメリカ
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: Minneapolis
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Saint Paul、Minnesota、アメリカ
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: St. Paul
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Cincinnati、Ohio、アメリカ
- Good Samaritan Hospital
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Columbus、Ohio、アメリカ
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ
- Magee Women's Hospital of UPMC
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、アメリカ
- Vanderbilt University
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ
- UT Southwestern
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Fort Worth、Texas、アメリカ
- Cook Children's Hospital
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San Antonio、Texas、アメリカ
- Children's Hospital of San Antonio
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San Antonio、Texas、アメリカ
- Methodist Children's Hospital
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ
- University of Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ
- Primary Children's Hospital
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98195
- University of Washington Medical Center
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Seattle、Washington、アメリカ、98105
- Seattle Children's Hospital
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
1日歳未満 (子)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 妊娠36週以上
- 生後6時間未満から能動的または受動的な全身冷却/低体温症を受けている
以下の少なくとも1つに基づく周産期うつ病：
- 10分でアプガースコアが5未満、または
- 10分後に蘇生が必要（すなわち、胸部圧迫、または気管内、マスク換気、またはCPAPを含む陽圧呼吸サポート）、または
- 臍帯ガス（動脈または静脈）または生後60分未満で得られた乳児ガス（動脈または静脈）のpHが7.00未満、または
- 生後60分未満で採取した臍帯ガス（動脈または静脈）または乳児ガス（動脈または静脈）の塩基欠損≧15mmol/L
- 中等度から重度の脳症 (変更された Sarnat 試験に基づく) 生後 1 ～ 6 時間の間に存在する
除外基準:
- 生後26時間以内に治験薬を投与する可能性は低い
- 幼児には双子（またはより高次の複数）がいて、冷却されています
- 出生時体重 < 1800 g (子宮内発育制限など)
- -神経発達に影響を与える、または複数の手術を必要とする遺伝的または先天的な状態（例：先天性ウイルス感染症、水腫、複雑な先天性心疾患、重度の異形症の特徴など）
- 頭囲 < 30 cm
- 瀕死状態のため、治療の方向転換を検討中
- -2歳で評価できないと予想される患者
- 多血症 (ヘマトクリット > 65.0%)
- 能力と自律性が低下した親/法定後見人
- 乳児は出産入院中に別の介入研究に参加しているか、参加する予定です（注：観察研究は含まれません）
- センチネルイベントと脳症は出生後にのみ発生
- 親の第一言語で同意できない
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：エリスロポエチン
エリスロポエチン 1000 U/kg IV、生後約 1、2、3、4、および 7 日 (すなわち、5 回投与)
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市販の単回投与 4000U/mL バイアルから抽出された Epogen
他の名前：
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プラセボコンパレーター：プラセボ
生後約1、2、3、4、および7日で生理食塩水を静脈内投与（等量）
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プラセボとして使用する生理食塩水の等量
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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死亡または神経発達障害のある参加者の数
時間枠：生後 22 ～ 26 か月での最終結果評価の前。 COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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-次のいずれかとして定義される神経発達障害：a）総運動機能尺度（GMFCS）レベル≥1、またはb）GMFCS = 0または0.5および脳性麻痺（CP）（任意のタイプ）、またはc）ベイリーIII認知スコア<90
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生後 22 ～ 26 か月での最終結果評価の前。 COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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標準化された神経学的検査を使用して決定された、脳性麻痺（CP）の参加者数と脳性麻痺（CP）の各タイプの参加者数
時間枠：22-26ヶ月; COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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神経学的診断: CPなし、双麻痺CP、片麻痺CP、四肢麻痺CP
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22-26ヶ月; COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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GMFCSを使用して決定された総運動機能の各レベルを持つ参加者の数
時間枠：22-26ヶ月; COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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粗大運動機能スケール (GMFCS) は 0 ～ 5 のスケールで、値が高いほど転帰が悪いことを表します。
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22-26ヶ月; COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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Bayley III認知スコア
時間枠：22-26ヶ月; COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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Bayley III 認知スコアは母集団で正規化されたスコアです。
100 は、標準偏差が 15 の母平均を示します。スコアが高いほど、発達レベルが高いことを示します。
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22-26ヶ月; COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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Bayley III 言語スコア
時間枠：22-26ヶ月; COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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Bayley III 言語スコアは母集団正規化スコアです。
100 は、標準偏差が 15 の母平均を示します。スコアが高いほど、発達レベルが高いことを示します。
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22-26ヶ月; COVID-19 による制限など、酌量すべき事情がある場合は、生後 36 か月まで行うことができます。
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てんかんのある参加者の数
時間枠：22～26ヶ月前
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2回以上の無熱性不当発作
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22～26ヶ月前
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子供の行動チェックリストの外部化スコアによって決定される行動異常のある参加者の数
時間枠：22～26ヶ月
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幼年期の行動チェックリストの問題を外在化するためのスコア >= 65
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22～26ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Epo とプラセボ群。
時間枠：22-26ヶ月を通して
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軽度の障害: GMFCS=1 で脳性麻痺がない、または GMFCS<=0.5 で片麻痺または両麻痺の脳性麻痺。 中等度/重度の障害: GMFCS=1 かつ脳性まひ、GMFCS >=2、四肢麻痺性脳性まひ、または Bayley III 認知スコア <85。 |
22-26ヶ月を通して
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Epo 関連の有害事象の発生率
時間枠：退院を経て
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退院を経て
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Epo 関連の有害事象の発生率
時間枠：22-26ヶ月を通して
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22-26ヶ月を通して
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炎症/脳損傷の連続循環バイオマーカー
時間枠：生後1週間
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ベースライン、2 日目、および 4 日目の Epo レベル。
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生後1週間
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脳損傷の MR 証拠 - 脳損傷スコア
時間枠：生後1週間
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グローバルな脳損傷スコアは、HIE の検証済みスコアリング システムを使用して計算されました。
8 領域の T1、T2、および見かけの拡散係数 (ADC) 画像で見られるように、損傷の程度が記録されました (つまり、なし = 0、<25% = 1、25-50% = 2、>50% = 3)。脳の: 尾状核、被殻/淡蒼球、視床、内包 (PLIC) の後肢、皮質、白質、脳幹、および小脳。
脳損傷の重症度は、グローバル損傷スコアから次のように決定されました: なし (グローバル損傷スコア = 0)、軽度 (1-11)、中等度 (12-32)、または重度 (33-138)。
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生後1週間
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脳損傷の MR 証拠を持つ参加者の数 - 脳損傷の重症度
時間枠：生後1週間
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生後1週間
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補聴器を必要とする聴覚障害を経験している参加者の数、保護者/介護者のレポートごと、エポ群とプラセボ群の間で比較。
時間枠：22-26ヶ月を通して
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22-26ヶ月を通して
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親/介護者レポートごとの皮質視覚障害を経験している参加者の数を、エポ群とプラセボ群で比較。
時間枠：22-26ヶ月を通して
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22-26ヶ月を通して
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
協力者
捜査官
- 主任研究者：Yvonne Wu, MD MPH、University of California, San Francisco
- 主任研究者：Sandra Juul, MD PHD、University of Washington
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Juul SE, Comstock BA, Heagerty PJ, Mayock DE, Goodman AM, Hauge S, Gonzalez F, Wu YW. High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy (HEAL): A Randomized Controlled Trial - Background, Aims, and Study Protocol. Neonatology. 2018;113(4):331-338. doi: 10.1159/000486820. Epub 2018 Mar 7.
- Wisnowski JL, Bluml S, Panigrahy A, Mathur AM, Berman J, Chen PK, Dix J, Flynn T, Fricke S, Friedman SD, Head HW, Ho CY, Kline-Fath B, Oveson M, Patterson R, Pruthi S, Rollins N, Ramos YM, Rampton J, Rusin J, Shaw DW, Smith M, Tkach J, Vasanawala S, Vossough A, Whitehead MT, Xu D, Yeom K, Comstock B, Heagerty PJ, Juul SE, Wu YW, McKinstry RC; HEAL Study Group. Integrating neuroimaging biomarkers into the multicentre, high-dose erythropoietin for asphyxia and encephalopathy (HEAL) trial: rationale, protocol and harmonisation. BMJ Open. 2021 Apr 22;11(4):e043852. doi: 10.1136/bmjopen-2020-043852.
- Chalak L, Redline RW, Goodman AM, Juul SE, Chang T, Yanowitz TD, Maitre N, Mayock DE, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Riley D, Mathur AM, Rao R, Van Meurs KP, Wu TW, Gonzalez FF, Flibotte J, Mietzsch U, Sokol GM, Ahmad KA, Baserga M, Weitkamp JH, Poindexter BB, Comstock BA, Wu YW. Acute and Chronic Placental Abnormalities in a Multicenter Cohort of Newborn Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. J Pediatr. 2021 Oct;237:190-196. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.06.023. Epub 2021 Jun 16.
- Wu YW, Comstock BA, Gonzalez FF, Mayock DE, Goodman AM, Maitre NL, Chang T, Van Meurs KP, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Mathur AM, Wu TW, Riley D, Mietzsch U, Chalak L, Flibotte J, Weitkamp JH, Ahmad KA, Yanowitz TD, Baserga M, Poindexter BB, Rogers EE, Lowe JR, Kuban KCK, O'Shea TM, Wisnowski JL, McKinstry RC, Bluml S, Bonifacio S, Benninger KL, Rao R, Smyser CD, Sokol GM, Merhar S, Schreiber MD, Glass HC, Heagerty PJ, Juul SE; HEAL Consortium. Trial of Erythropoietin for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Newborns. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):148-159. doi: 10.1056/NEJMoa2119660.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2017年1月1日
一次修了 (実際)
2021年10月1日
研究の完了 (実際)
2022年4月1日
試験登録日
最初に提出
2016年6月17日
QC基準を満たした最初の提出物
2016年6月20日
最初の投稿 (見積もり)
2016年6月23日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
2023年1月30日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2023年1月4日
最終確認日
2023年1月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。