用于窒息和脑病的大剂量促红细胞生成素 (HEAL)
2023年1月4日 更新者：Yvonne Wu、University of California, San Francisco
缺氧缺血性脑病 (HIE) 发生在婴儿临近出生时大脑的血流量和氧气减少。
这导致多达一半受影响的婴儿死亡或神经系统残疾，包括脑瘫和认知障碍。
该临床试验将确定药物促红细胞生成素 (Epo) 添加到低温疗法（常规疗法）中是否会改善患有 HIE 的婴儿的预后。
研究概览
详细说明
新生儿缺氧缺血性脑病 (HIE) 是指在临近出生时由于流向婴儿大脑的血液和氧气减少而导致的脑损伤。
在美国，HIE 每年影响多达 12,000 名新生儿。半数受影响的婴儿尽管接受了唯一可用的治疗方法——低温治疗，但仍有不良后果，包括死亡、脑瘫和认知障碍。
促红细胞生成素 (Epo) 是一种细胞因子，在新生儿脑损伤动物模型中表现出显着的神经保护和神经再生作用。
在 Epo + 低温的 I 期试验中，研究人员发现 Epo 1000 U/Kg/剂量最能再现动物模型中神经保护剂量的药代动力学。
根据入组标准和 MRI 检查结果，长期结果优于预期。
一项 II 期试验比较了 50 名随机接受 Epo 或安慰剂的冷却婴儿。
接受低温 + Epo 治疗的婴儿在早期 MRI 上的脑损伤较少，并且 12 个月的运动发育更好。
研究人员假设，给患有中度/重度 HIE 的冷却婴儿服用 Epo 将使死亡或神经发育障碍的综合主要结果从 49% 降低到 33%。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，对 500 名接受低温治疗的 HIE 婴儿进行 Epo 治疗。
具体目标是 1) 确定 5 剂 Epo 1000 U/kg IV 是否会降低 2 年时的死亡率、运动或认知缺陷； 2）通过评价临床毒性来评价Epo的安全性；和 3) 确定 Epo 是否降低了新生儿脑损伤的严重程度，如早期 MRI 和脑损伤循环生物标志物所证明的那样。
研究人员预计，Epo 将带来改善的 2 年神经发育结果，将是安全的，并将降低由早期生物标志物确定的脑损伤严重程度。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
500
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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Los Angeles、California、美国
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto、California、美国
- Stanford University
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San Francisco、California、美国、94158
- University of California, San Francisco
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Indiana
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Indianapolis、Indiana、美国
- Indiana University
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: Minneapolis
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Saint Paul、Minnesota、美国
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: St. Paul
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Cincinnati、Ohio、美国
- Good Samaritan Hospital
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Columbus、Ohio、美国
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国
- Magee Women's Hospital of UPMC
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国
- Vanderbilt University
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Texas
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Dallas、Texas、美国
- Ut Southwestern
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Fort Worth、Texas、美国
- Cook Children's Hospital
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San Antonio、Texas、美国
- Children's Hospital of San Antonio
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San Antonio、Texas、美国
- Methodist Children's Hospital
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国
- University of Utah
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Salt Lake City、Utah、美国
- Primary Children's Hospital
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98195
- University of Washington Medical Center
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 1天 (孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- ≥ 36 周胎龄
- 从 < 6 小时开始接受主动或被动全身冷却/低温治疗
基于以下至少一项的围产期抑郁症：
- 10 分钟后 Apgar 评分 < 5，或
- 需要在 10 分钟内进行复苏（即胸外按压或正压呼吸支持，包括气管内、面罩通气或 CPAP），或
- 脐带气体（动脉或静脉）或在小于 60 分钟时获得的婴儿气体（动脉或静脉）中的 pH < 7.00，或
- 脐带气（动脉或静脉）或在 < 60 分钟时获得的婴儿气（动脉或静脉）中的碱缺乏≥ 15 mmol/L
- 出生后 1-6 小时出现中度至重度脑病（基于改良 Sarnat 检查）
排除标准：
- 不太可能在出生后 26 小时内服用研究药物
- 婴儿有在世的双胞胎（或高阶多胞胎）也正在接受降温
- 出生体重 < 1800 克（例如宫内生长受限）
- 影响神经发育或需要多次手术的遗传或先天性疾病（例如，先天性病毒感染、水肿、复杂的先天性心脏病、严重的畸形特征等）
- 头围 < 30 厘米
- 由于垂死的情况，正在考虑重新定向护理
- 患者预计在 2 岁时无法接受评估
- 红细胞增多症（血细胞比容 > 65.0%）
- 能力和自主权减弱的父母/法定监护人
- 婴儿在出生住院期间正在或打算参加另一项干预研究（注：不包括观察性研究）
- 前哨事件和脑病仅在出生后发生
- 无法以父母的主要语言表示同意
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：促红细胞生成素
促红细胞生成素 1000 U/kg IV，在大约 1、2、3、4 和 7 日龄时（即 5 剂）
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Epogen 从市售单剂量 4000U/mL 小瓶中提取
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
生理盐水静脉注射（等体积），大约在 1、2、3、4 和 7 日龄时
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等体积的生理盐水用作安慰剂
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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死亡或神经发育障碍的参与者人数
大体时间：在 22-26 个月大时进行最终结果评估之前；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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定义为以下任何一项的神经发育障碍：a) 粗大运动功能量表 (GMFCS) 等级 ≥ 1，或 b) GMFCS = 0 或 0.5 和脑瘫 (CP)（任何类型），或 c) Bayley III 认知评分 < 90
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在 22-26 个月大时进行最终结果评估之前；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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使用标准化神经系统检查确定的脑瘫 (CP) 参与者人数和每种类型脑瘫 (CP) 参与者人数
大体时间：22-26个月；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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神经系统诊断：无 CP、偏瘫 CP、偏瘫 CP、四肢瘫痪 CP
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22-26个月；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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使用 GMFCS 确定的每个粗大运动功能水平的参与者数量
大体时间：22-26个月；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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粗大运动功能量表 (GMFCS) 是一个从 0-5 的量表，较高的值表示较差的结果。
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22-26个月；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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Bayley III 认知评分
大体时间：22-26个月；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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Bayley III 认知评分是人口标准化评分。
100 表示总体均值，标准差为 15；分数越高表示发展水平越高。
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22-26个月；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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Bayley III 语言成绩
大体时间：22-26个月；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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Bayley III 语言分数是人口标准化分数。
100 表示总体均值，标准差为 15；分数越高表示发展水平越高。
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22-26个月；对于情有可原的情况，例如 COVID-19 限制，可以在 36 个月以下进行
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患有癫痫症的参与者人数
大体时间：22-26个月之前
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≥ 2 次非发热性无端癫痫发作
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22-26个月之前
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由儿童行为检查表的外化分数确定的行为异常参与者人数
大体时间：22-26个月
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儿童行为检查表外化问题得分 >= 65
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22-26个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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每个损伤严重程度级别的参与者人数 [(1) 正常，(2) 轻度运动和/或认知障碍，(3) 中度/重度运动和/或认知障碍，(4) 死亡]，与 EPO 和安慰剂组。
大体时间：通过 22-26 个月
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轻度障碍：GMFCS=1且无脑瘫，或GMFCS<=0.5且偏瘫或双瘫脑瘫。 中度/重度障碍：GMFCS=1 和脑瘫，GMFCS >=2，四肢瘫痪脑瘫，或 Bayley III 认知评分 <85。 |
通过 22-26 个月
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Epo 相关不良事件发生率
大体时间：通过出院
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通过出院
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Epo 相关不良事件发生率
大体时间：通过 22-26 个月
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通过 22-26 个月
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炎症/脑损伤的系列循环生物标志物
大体时间：在生命的第一周
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基线、第 2 天和第 4 天的 Epo 水平。
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在生命的第一周
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脑损伤的 MR 证据 - 脑损伤评分
大体时间：在生命的第一周
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使用经过验证的 HIE 评分系统计算全球脑损伤评分。
记录损伤程度（即无 = 0、<25% = 1、25-50% = 2；>50% = 3），如 8 个区域的 T1、T2 和表观扩散系数 (ADC) 图像所示大脑：尾状核、壳核/苍白球、丘脑、内囊后肢 (PLIC)、皮质、白质、脑干和小脑。
脑损伤的严重程度根据以下总损伤评分确定：无（总损伤评分 = 0）、轻度 (1-11)、中度 (12-32) 或重度 (33-138)。
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在生命的第一周
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有脑损伤 MR 证据的参与者人数 - 脑损伤的严重程度
大体时间：在生命的第一周
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在生命的第一周
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根据父母/看护人的报告，在 Epo 和安慰剂组之间进行比较的患有听力障碍需要助听器的参与者人数。
大体时间：通过 22-26 个月
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通过 22-26 个月
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根据父母/看护人的报告，在 Epo 和安慰剂组之间进行比较，经历皮质视觉障碍的参与者人数。
大体时间：通过 22-26 个月
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通过 22-26 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Yvonne Wu, MD MPH、University of California, San Francisco
- 首席研究员：Sandra Juul, MD PHD、University of Washington
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Juul SE, Comstock BA, Heagerty PJ, Mayock DE, Goodman AM, Hauge S, Gonzalez F, Wu YW. High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy (HEAL): A Randomized Controlled Trial - Background, Aims, and Study Protocol. Neonatology. 2018;113(4):331-338. doi: 10.1159/000486820. Epub 2018 Mar 7.
- Wisnowski JL, Bluml S, Panigrahy A, Mathur AM, Berman J, Chen PK, Dix J, Flynn T, Fricke S, Friedman SD, Head HW, Ho CY, Kline-Fath B, Oveson M, Patterson R, Pruthi S, Rollins N, Ramos YM, Rampton J, Rusin J, Shaw DW, Smith M, Tkach J, Vasanawala S, Vossough A, Whitehead MT, Xu D, Yeom K, Comstock B, Heagerty PJ, Juul SE, Wu YW, McKinstry RC; HEAL Study Group. Integrating neuroimaging biomarkers into the multicentre, high-dose erythropoietin for asphyxia and encephalopathy (HEAL) trial: rationale, protocol and harmonisation. BMJ Open. 2021 Apr 22;11(4):e043852. doi: 10.1136/bmjopen-2020-043852.
- Chalak L, Redline RW, Goodman AM, Juul SE, Chang T, Yanowitz TD, Maitre N, Mayock DE, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Riley D, Mathur AM, Rao R, Van Meurs KP, Wu TW, Gonzalez FF, Flibotte J, Mietzsch U, Sokol GM, Ahmad KA, Baserga M, Weitkamp JH, Poindexter BB, Comstock BA, Wu YW. Acute and Chronic Placental Abnormalities in a Multicenter Cohort of Newborn Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. J Pediatr. 2021 Oct;237:190-196. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.06.023. Epub 2021 Jun 16.
- Wu YW, Comstock BA, Gonzalez FF, Mayock DE, Goodman AM, Maitre NL, Chang T, Van Meurs KP, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Mathur AM, Wu TW, Riley D, Mietzsch U, Chalak L, Flibotte J, Weitkamp JH, Ahmad KA, Yanowitz TD, Baserga M, Poindexter BB, Rogers EE, Lowe JR, Kuban KCK, O'Shea TM, Wisnowski JL, McKinstry RC, Bluml S, Bonifacio S, Benninger KL, Rao R, Smyser CD, Sokol GM, Merhar S, Schreiber MD, Glass HC, Heagerty PJ, Juul SE; HEAL Consortium. Trial of Erythropoietin for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Newborns. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):148-159. doi: 10.1056/NEJMoa2119660.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年1月1日
初级完成 (实际的)
2021年10月1日
研究完成 (实际的)
2022年4月1日
研究注册日期
首次提交
2016年6月17日
首先提交符合 QC 标准的
2016年6月20日
首次发布 (估计)
2016年6月23日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2023年1月30日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年1月4日
最后验证
2023年1月1日
更多信息
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