Eritropoietina em altas doses para asfixia e encefalopatia (HEAL)
4 de janeiro de 2023 atualizado por: Yvonne Wu, University of California, San Francisco
A encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) ocorre quando um bebê fica com fluxo sanguíneo e oxigênio reduzidos para o cérebro próximo ao momento do nascimento.
Isso resulta em morte ou deficiências neurológicas, incluindo paralisia cerebral e comprometimento cognitivo em até metade dos bebês afetados.
Este ensaio clínico determinará se a droga eritropoietina (Epo) adicionada à hipotermia (terapia usual) melhorará os resultados para bebês que sofrem de EHI.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatal (EHI) refere-se à lesão cerebral resultante da redução do fluxo de sangue e oxigênio para o cérebro de um bebê próximo ao momento do nascimento.
A HIE afeta até 12.000 recém-nascidos a cada ano nos EUA. Metade dos bebês afetados tem um desfecho ruim, incluindo morte, paralisia cerebral e comprometimento cognitivo, apesar de receber hipotermia, o único tratamento disponível.
A eritropoetina (Epo) é uma citocina com notáveis efeitos neuroprotetores e neurorregenerativos demonstrados em modelos animais de lesão cerebral neonatal.
Em um estudo de fase I de Epo + hipotermia, os pesquisadores descobriram que Epo 1000 U/Kg/dose reproduziu melhor a farmacocinética da dosagem neuroprotetora em modelos animais.
Os resultados a longo prazo foram melhores do que o esperado com base nos critérios de entrada e nos achados da ressonância magnética.
Um estudo de fase II comparou 50 bebês resfriados randomizados para receber EPO ou placebo.
Bebês tratados com hipotermia + Epo tiveram menos lesão cerebral na ressonância magnética precoce e melhor desenvolvimento motor de 12 meses.
Os investigadores levantam a hipótese de que a EPO administrada a bebês resfriados com EHI moderada/grave reduzirá o resultado primário combinado de morte ou comprometimento do desenvolvimento neurológico de 49 para 33%.
Este é um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo da terapia com EPO em 500 bebês com EHI submetidos a hipotermia.
Os objetivos específicos são 1) Determinar se 5 doses de Epo 1000 U/kg IV reduzem a taxa de morte, déficits motores ou cognitivos em 2 anos; 2) Avaliar a segurança da Epo avaliando a toxicidade clínica; e 3) Determinar se a Epo diminui a gravidade da lesão cerebral neonatal conforme evidenciado pela ressonância magnética precoce e biomarcadores circulantes de lesão cerebral.
Os investigadores antecipam que a Epo irá conferir resultados de neurodesenvolvimento melhorados em 2 anos, será segura e diminuirá a gravidade da lesão cerebral conforme determinado pelos biomarcadores iniciais.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
500
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos
- Children's Hospital Los Angeles
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Palo Alto, California, Estados Unidos
- Stanford University
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94158
- University of California, San Francisco
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Indiana
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Indianapolis, Indiana, Estados Unidos
- Indiana University
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: Minneapolis
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Saint Paul, Minnesota, Estados Unidos
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: St. Paul
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Missouri
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Saint Louis, Missouri, Estados Unidos, 63110
- Washington University
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos
- Good Samaritan Hospital
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Columbus, Ohio, Estados Unidos
- Nationwide Children's Hospital
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos
- Children's Hospital of Philadelphia
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos
- Magee Women's Hospital of UPMC
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos
- Vanderbilt University
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-
Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos
- Ut Southwestern
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Fort Worth, Texas, Estados Unidos
- Cook Children's Hospital
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San Antonio, Texas, Estados Unidos
- Children's Hospital of San Antonio
-
San Antonio, Texas, Estados Unidos
- Methodist Children's Hospital
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-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Estados Unidos
- University of Utah
-
Salt Lake City, Utah, Estados Unidos
- Primary Children's Hospital
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-
Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98195
- University of Washington Medical Center
-
Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Não mais velho que 1 dia (Filho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- ≥ 36 semanas de idade gestacional
- Recebendo resfriamento/hipotermia ativa ou passiva de todo o corpo desde < 6 horas de idade
Depressão perinatal com base em pelo menos um dos seguintes:
- Índice de Apgar < 5 em 10 minutos, ou
- Necessidade de ressuscitação em 10 minutos (ou seja, compressões torácicas ou suporte respiratório com pressão positiva, incluindo endotraqueal, máscara de ventilação ou CPAP) ou
- pH < 7,00 em gás de cordão (arterial ou venoso) ou em gás infantil (arterial ou venoso) obtido com < 60 minutos de idade, ou
- Déficit de base ≥ 15 mmol/L em gás de cordão (arterial ou venoso) ou em gás infantil (arterial ou venoso) obtido com < 60 minutos de idade
- Encefalopatia moderada a grave (com base no exame de Sarnat modificado) presente entre 1-6 horas após o nascimento
Critério de exclusão:
- É improvável que o medicamento do estudo seja administrado dentro de 26 horas após o nascimento
- Bebê tem gêmeo vivo (ou múltiplo de ordem superior) que também está sendo resfriado
- Peso ao nascer < 1.800 g (por exemplo, restrição de crescimento intrauterino)
- Condição genética ou congênita que afeta o neurodesenvolvimento ou requer múltiplas cirurgias (por exemplo, infecção viral congênita, hidropisia, doença cardíaca congênita complexa, características dismórficas graves, etc.)
- Circunferência da cabeça < 30 cm
- O redirecionamento do atendimento está sendo considerado devido à condição moribunda
- Prevê-se que o paciente não esteja disponível para avaliação aos 2 anos de idade
- Policitemia (hematócrito > 65,0%)
- Pais/responsáveis legais com capacidade e autonomia diminuídas
- O bebê está participando ou pretende participar de outro estudo intervencional durante a internação do parto (nota: não inclui estudos observacionais)
- Evento sentinela e encefalopatia ocorreram somente após o nascimento
- Incapaz de consentir no idioma principal dos pais
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Eritropoetina
Eritropoetina 1000 U/kg IV, por volta de 1, 2, 3, 4 e 7 dias de idade (ou seja, 5 doses)
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Epogen extraído de frascos de 4000U/mL de dose única disponíveis comercialmente
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Placebo
Solução salina normal IV (igual volume), por volta de 1, 2, 3, 4 e 7 dias de idade
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Volume igual de solução salina normal para ser usado como placebo
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com morte ou comprometimento do neurodesenvolvimento
Prazo: Antes da avaliação final do resultado aos 22-26 meses de idade; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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Comprometimento do neurodesenvolvimento definido como qualquer um dos seguintes: a) Escala de Função Motora Grossa (GMFCS) nível ≥ 1, ou b) GMFCS = 0 ou 0,5 e paralisia cerebral (PC) (qualquer tipo), ou c) Pontuação Cognitiva Bayley III < 90
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Antes da avaliação final do resultado aos 22-26 meses de idade; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com paralisia cerebral (PC) e número de participantes com cada tipo de paralisia cerebral (PC), determinado por meio de um exame neurológico padronizado
Prazo: 22-26 meses; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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Diagnósticos neurológicos: sem PC, PC diparética, PC hemiparética, PC quadriparética
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22-26 meses; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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Número de participantes com cada nível de função motora grossa, determinado usando o GMFCS
Prazo: 22-26 meses; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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A Gross Motor Function Scale (GMFCS) é uma escala de 0 a 5, com valores mais altos representando piores resultados.
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22-26 meses; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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Pontuação Cognitiva Bayley III
Prazo: 22-26 meses; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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A pontuação cognitiva de Bayley III é uma pontuação normatizada pela população.
100 indica a média da população com desvio padrão de 15; pontuações mais altas indicam um nível mais alto de desenvolvimento.
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22-26 meses; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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Pontuação de idioma Bayley III
Prazo: 22-26 meses; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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A pontuação do idioma Bayley III é uma pontuação normatizada pela população.
100 indica a média da população com desvio padrão de 15; pontuações mais altas indicam um nível mais alto de desenvolvimento.
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22-26 meses; Para circunstâncias atenuantes, por exemplo, restrições de COVID-19, podem ser realizadas até os 36 meses de idade
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Número de participantes com epilepsia
Prazo: Antes de 22-26 meses
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≥ 2 convulsões afebris não provocadas
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Antes de 22-26 meses
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Número de participantes com anormalidades comportamentais determinado pela pontuação de externalização da lista de verificação de comportamento infantil
Prazo: 22-26 meses
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Pontuação para problemas de externalização na Lista de Verificação de Comportamento Infantil >= 65
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22-26 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes em cada nível de gravidade da deficiência [(1) Normal, (2) Comprometimento motor e/ou cognitivo leve, (3) Comprometimento motor e/ou cognitivo moderado/grave, (4) Morte], Comparado entre o Epo e Grupos Placebo.
Prazo: Até 22-26 meses
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Comprometimento leve: GMFCS=1 e sem paralisia cerebral, ou GMFCS<=0,5 e paralisia cerebral hemiplégica ou diplégica. Comprometimento moderado/grave: GMFCS=1 e paralisia cerebral, GMFCS >=2, paralisia cerebral quadriplégica ou pontuação cognitiva Bayley III <85. |
Até 22-26 meses
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Taxas de eventos adversos relacionados à Epo
Prazo: Pela alta hospitalar
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Pela alta hospitalar
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Taxas de eventos adversos relacionados à Epo
Prazo: Até 22-26 meses
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Até 22-26 meses
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Biomarcadores circulantes seriados de inflamação/lesão cerebral
Prazo: Durante a primeira semana de vida
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Nível de Epo na linha de base, dia 2 e dia 4.
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Durante a primeira semana de vida
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Evidência de Lesão Cerebral por RM - Pontuação de Lesão Cerebral
Prazo: Durante a primeira semana de vida
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As pontuações globais de lesão cerebral foram calculadas usando um sistema de pontuação validado para HIE.
A extensão da lesão foi registrada (ou seja, nenhuma = 0, <25% = 1, 25-50% = 2; >50% = 3) conforme visto em T1, T2 e imagens do coeficiente de difusão aparente (ADC) em 8 regiões do cérebro: caudado, putâmen/globus pallidus, tálamo, ramo posterior da cápsula interna (PLIC), córtex, substância branca, tronco cerebral e cerebelo.
A gravidade da lesão cerebral foi determinada a partir do escore de lesão global da seguinte forma: nenhuma (pontuação de lesão global = 0), leve (1-11), moderada (12-32) ou grave (33-138).
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Durante a primeira semana de vida
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Número de participantes com evidências de lesão cerebral por RM - Gravidade da lesão cerebral
Prazo: Durante a primeira semana de vida
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Durante a primeira semana de vida
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Número de participantes com deficiência auditiva que requerem aparelhos auditivos, por relato dos pais/responsáveis, em comparação entre os grupos EPO e Placebo.
Prazo: Até 22-26 meses
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Até 22-26 meses
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Número de participantes com deficiência visual cortical, por relatório dos pais/responsáveis, comparado entre os grupos EPO e Placebo.
Prazo: Até 22-26 meses
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Até 22-26 meses
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Yvonne Wu, MD MPH, University of California, San Francisco
- Investigador principal: Sandra Juul, MD PHD, University of Washington
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Juul SE, Comstock BA, Heagerty PJ, Mayock DE, Goodman AM, Hauge S, Gonzalez F, Wu YW. High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy (HEAL): A Randomized Controlled Trial - Background, Aims, and Study Protocol. Neonatology. 2018;113(4):331-338. doi: 10.1159/000486820. Epub 2018 Mar 7.
- Wisnowski JL, Bluml S, Panigrahy A, Mathur AM, Berman J, Chen PK, Dix J, Flynn T, Fricke S, Friedman SD, Head HW, Ho CY, Kline-Fath B, Oveson M, Patterson R, Pruthi S, Rollins N, Ramos YM, Rampton J, Rusin J, Shaw DW, Smith M, Tkach J, Vasanawala S, Vossough A, Whitehead MT, Xu D, Yeom K, Comstock B, Heagerty PJ, Juul SE, Wu YW, McKinstry RC; HEAL Study Group. Integrating neuroimaging biomarkers into the multicentre, high-dose erythropoietin for asphyxia and encephalopathy (HEAL) trial: rationale, protocol and harmonisation. BMJ Open. 2021 Apr 22;11(4):e043852. doi: 10.1136/bmjopen-2020-043852.
- Chalak L, Redline RW, Goodman AM, Juul SE, Chang T, Yanowitz TD, Maitre N, Mayock DE, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Riley D, Mathur AM, Rao R, Van Meurs KP, Wu TW, Gonzalez FF, Flibotte J, Mietzsch U, Sokol GM, Ahmad KA, Baserga M, Weitkamp JH, Poindexter BB, Comstock BA, Wu YW. Acute and Chronic Placental Abnormalities in a Multicenter Cohort of Newborn Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. J Pediatr. 2021 Oct;237:190-196. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.06.023. Epub 2021 Jun 16.
- Wu YW, Comstock BA, Gonzalez FF, Mayock DE, Goodman AM, Maitre NL, Chang T, Van Meurs KP, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Mathur AM, Wu TW, Riley D, Mietzsch U, Chalak L, Flibotte J, Weitkamp JH, Ahmad KA, Yanowitz TD, Baserga M, Poindexter BB, Rogers EE, Lowe JR, Kuban KCK, O'Shea TM, Wisnowski JL, McKinstry RC, Bluml S, Bonifacio S, Benninger KL, Rao R, Smyser CD, Sokol GM, Merhar S, Schreiber MD, Glass HC, Heagerty PJ, Juul SE; HEAL Consortium. Trial of Erythropoietin for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Newborns. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):148-159. doi: 10.1056/NEJMoa2119660.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
1 de janeiro de 2017
Conclusão Primária (Real)
1 de outubro de 2021
Conclusão do estudo (Real)
1 de abril de 2022
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
17 de junho de 2016
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
20 de junho de 2016
Primeira postagem (Estimativa)
23 de junho de 2016
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
30 de janeiro de 2023
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
4 de janeiro de 2023
Última verificação
1 de janeiro de 2023
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- P0511976
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Sim
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