Hooggedoseerde erytropoëtine voor asfyxie en encefalopathie (HEAL)
4 januari 2023 bijgewerkt door: Yvonne Wu, University of California, San Francisco
Hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE) treedt op wanneer een baby tegen de tijd van geboorte een verminderde bloedtoevoer en zuurstof naar de hersenen krijgt.
Dit resulteert in overlijden of neurologische handicaps, waaronder hersenverlamming en cognitieve stoornissen bij tot de helft van de getroffen baby's.
Deze klinische proef zal bepalen of het medicijn erytropoëtine (Epo) toegevoegd aan hypothermie (gebruikelijke therapie) de resultaten zal verbeteren voor zuigelingen die lijden aan HIE.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Neonatale hypoxisch-ischemische encefalopathie (HIE) verwijst naar hersenletsel als gevolg van verminderde bloed- en zuurstoftoevoer naar de hersenen van een baby rond de geboorte.
HIE treft elk jaar tot 12.000 pasgeborenen in de VS. De helft van de getroffen baby's heeft een slechte afloop, waaronder overlijden, hersenverlamming en cognitieve stoornissen, ondanks onderkoeling, de enige beschikbare behandeling.
Erytropoëtine (Epo) is een cytokine met opmerkelijke neuroprotectieve en neuroregeneratieve effecten die zijn aangetoond in diermodellen van hersenletsel bij pasgeborenen.
In een fase I-onderzoek naar Epo + hypothermie ontdekten de onderzoekers dat Epo 1000 E/Kg/dosis de farmacokinetiek van neuroprotectieve dosering in diermodellen het best reproduceerde.
De langetermijnresultaten waren beter dan verwacht op basis van toelatingscriteria en MRI-bevindingen.
Een fase II-studie vergeleek 50 gekoelde baby's gerandomiseerd om Epo of placebo te krijgen.
Baby's behandeld met hypothermie + Epo hadden minder hersenletsel bij vroege MRI en een betere motorische ontwikkeling na 12 maanden.
De onderzoekers veronderstellen dat Epo, gegeven aan afgekoelde baby's met matige/ernstige HIE, de gecombineerde primaire uitkomst van overlijden of neurologische ontwikkelingsstoornis zal verminderen van 49 naar 33%.
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van Epo-therapie bij 500 baby's met HIE die hypothermie ondergingen.
Specifieke doelen zijn 1) Vaststellen of 5 doses Epo 1000 E/kg IV het aantal overlijdens, motorische of cognitieve stoornissen na 2 jaar verminderen; 2) Om de veiligheid van Epo te beoordelen door klinische toxiciteit te evalueren; en 3) Om te bepalen of Epo de ernst van neonataal hersenletsel vermindert, zoals blijkt uit vroege MRI en circulerende biomarkers van hersenletsel.
De onderzoekers verwachten dat Epo een verbeterd 2-jaar neurologisch ontwikkelingsresultaat zal opleveren, veilig zal zijn en de ernst van hersenletsel zal verminderen, zoals bepaald door vroege biomarkers.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
500
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten
- Children's Hospital Los Angeles
-
Palo Alto, California, Verenigde Staten
- Stanford University
-
San Francisco, California, Verenigde Staten, 94158
- University of California, San Francisco
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Verenigde Staten, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Verenigde Staten
- Indiana University
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Verenigde Staten
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: Minneapolis
-
Saint Paul, Minnesota, Verenigde Staten
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: St. Paul
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Verenigde Staten, 63110
- Washington University
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten
- Good Samaritan Hospital
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten
- Magee Women's Hospital of UPMC
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Verenigde Staten
- Vanderbilt University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten
- UT Southwestern
-
Fort Worth, Texas, Verenigde Staten
- Cook Children's Hospital
-
San Antonio, Texas, Verenigde Staten
- Children's Hospital of San Antonio
-
San Antonio, Texas, Verenigde Staten
- Methodist Children's Hospital
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Verenigde Staten
- University of Utah
-
Salt Lake City, Utah, Verenigde Staten
- Primary Children's Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98195
- University of Washington Medical Center
-
Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Niet ouder dan 1 dag (Kind)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- ≥ 36 weken zwangerschapsduur
- Het ontvangen van actieve of passieve koeling/onderkoeling van het hele lichaam sinds de leeftijd van < 6 uur
Perinatale depressie op basis van ten minste een van de volgende:
- Apgarscore < 5 na 10 minuten, of
- Behoefte aan reanimatie na 10 minuten (d.w.z. borstcompressies of ademhalingsondersteuning met positieve druk inclusief endotracheale beademing, maskerbeademing of CPAP), of
- pH < 7,00 in navelstrenggas (arterieel of veneus) of in een babygas (arterieel of veneus) verkregen op een leeftijd van < 60 minuten, of
- Basedeficiëntie ≥ 15 mmol/L in navelstrenggas (arterieel of veneus) of in een babygas (arterieel of veneus) verkregen op een leeftijd < 60 minuten
- Matige tot ernstige encefalopathie (gebaseerd op aangepast Sarnat-onderzoek) aanwezig tussen 1-6 uur na de geboorte
Uitsluitingscriteria:
- Onderzoeksmedicatie wordt waarschijnlijk niet binnen 26 uur na de geboorte toegediend
- Baby heeft een levende tweeling (of meerdere van hogere orde) die ook wordt gekoeld
- Geboortegewicht < 1800 g (bijv. intra-uteriene groeivertraging)
- Genetische of aangeboren aandoening die de neurologische ontwikkeling beïnvloedt of meerdere operaties vereist (bijv. aangeboren virale infectie, hydrops, complexe aangeboren hartziekte, ernstige dysmorfe kenmerken, enz.)
- Hoofdomtrek < 30 cm
- Omleiding van zorg wordt overwogen vanwege stervende toestand
- Patiënt zal naar verwachting op 2-jarige leeftijd niet beschikbaar zijn voor evaluatie
- Polycytemie (hematocriet > 65,0%)
- Ouders/wettelijke voogden met verminderde draagkracht en autonomie
- Zuigeling neemt deel of is van plan deel te nemen aan een ander interventioneel onderzoek tijdens de ziekenhuisopname voor de geboorte (let op: dit omvat geen observationele onderzoeken)
- Sentinel-gebeurtenis en encefalopathie kwamen pas na de geboorte voor
- Kan geen toestemming geven in de primaire taal van de ouder(s)
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Erytropoëtine
Erytropoëtine 1000 E/kg IV, op een leeftijd van ongeveer 1, 2, 3, 4 en 7 dagen (d.w.z. 5 doses)
|
Epogen getrokken uit in de handel verkrijgbare injectieflacons met een enkele dosis van 4000 E/ml
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Normale zoutoplossing IV (gelijk volume), op een leeftijd van ongeveer 1, 2, 3, 4 en 7 dagen
|
Gelijk volume normale zoutoplossing te gebruiken als placebo
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met overlijden of neurologische ontwikkelingsstoornis
Tijdsspanne: Voorafgaand aan de definitieve uitkomstbeoordeling op een leeftijd van 22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
Neurologische ontwikkelingsstoornis gedefinieerd als een van de volgende: a) Gross Motor Function Scale (GMFCS)-niveau ≥ 1, of b) GMFCS = 0 of 0,5 en cerebrale parese (CP) (elk type), of c) Bayley III Cognitieve Score < 90
|
Voorafgaand aan de definitieve uitkomstbeoordeling op een leeftijd van 22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met hersenverlamming (CP) en aantal deelnemers met elk type hersenverlamming (CP), bepaald met behulp van een gestandaardiseerd neurologisch onderzoek
Tijdsspanne: 22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
Neurologische diagnoses: geen CP, diparetische CP, hemiparetische CP, quadriparetische CP
|
22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
|
Aantal deelnemers met elk niveau van grove motoriek, bepaald met behulp van de GMFCS
Tijdsspanne: 22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
Gross Motor Function Scale (GMFCS) is een schaal van 0-5, waarbij hogere waarden slechtere resultaten vertegenwoordigen.
|
22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
|
Bayley III cognitieve score
Tijdsspanne: 22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
De Bayley III cognitieve score is een door de populatie genormeerde score.
100 geeft het populatiegemiddelde aan met een standaarddeviatie van 15; hogere scores duiden op een hoger ontwikkelingsniveau.
|
22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
|
Bayley III-taalscore
Tijdsspanne: 22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
De Bayley III-taalscore is een door de bevolking genormeerde score.
100 geeft het populatiegemiddelde aan met een standaarddeviatie van 15; hogere scores duiden op een hoger ontwikkelingsniveau.
|
22-26 maanden; Voor verzachtende omstandigheden, bijvoorbeeld COVID-19-beperkingen, kunnen worden uitgevoerd tot een leeftijd van 36 maanden
|
|
Aantal deelnemers met epilepsie
Tijdsspanne: Voorafgaand aan 22-26 maanden
|
≥ 2 koortsachtige, niet-uitgelokte aanvallen
|
Voorafgaand aan 22-26 maanden
|
|
Aantal deelnemers met gedragsafwijkingen bepaald door de Externaliserende Score van de Child Behavior Checklist
Tijdsspanne: 22-26 maanden
|
Score voor externaliserende problemen op de checklist voor gedrag van kinderen van >= 65
|
22-26 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers op elk niveau van ernst van de stoornis [(1) normaal, (2) milde motorische en/of cognitieve stoornis, (3) matige/ernstige motorische en/of cognitieve stoornis, (4) overlijden], vergeleken tussen de Epo en Placebo-groepen.
Tijdsspanne: Door 22-26 maanden
|
Milde stoornis: GMFCS=1 en geen hersenverlamming, of GMFCS<=0,5 en hemiplegische of diplegische hersenverlamming. Matige/ernstige stoornis: GMFCS=1 en cerebrale parese, GMFCS >=2, quadriplegische cerebrale parese of Bayley III cognitieve score <85. |
Door 22-26 maanden
|
|
Tarieven van Epo-gerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: Door ontslag uit het ziekenhuis
|
Door ontslag uit het ziekenhuis
|
|
|
Tarieven van Epo-gerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: Door 22-26 maanden
|
Door 22-26 maanden
|
|
|
Seriële circulerende biomarkers van ontsteking / hersenletsel
Tijdsspanne: Tijdens de eerste levensweek
|
Epo-niveau bij baseline, dag 2 en dag 4.
|
Tijdens de eerste levensweek
|
|
MR Bewijs van hersenletsel - Hersenletselscore
Tijdsspanne: Tijdens de eerste levensweek
|
Globale scores voor hersenletsel werden berekend met behulp van een gevalideerd scoresysteem voor HIE.
De omvang van de verwonding werd geregistreerd (d.w.z. geen = 0, <25% = 1, 25-50% = 2; >50% = 3) zoals te zien op T1-, T2- en schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC)-afbeeldingen in 8 regio's van de hersenen: caudate, putamen/globus pallidus, thalamus, achterste ledemaat van het interne kapsel (PLIC), cortex, witte stof, hersenstam en cerebellum.
De ernst van hersenletsel werd als volgt bepaald uit de globale letselscore: geen (globale letselscore = 0), licht (1-11), matig (12-32) of ernstig (33-138).
|
Tijdens de eerste levensweek
|
|
Aantal deelnemers met MR Bewijs van hersenletsel - Ernst van hersenletsel
Tijdsspanne: Tijdens de eerste levensweek
|
Tijdens de eerste levensweek
|
|
|
Aantal deelnemers met gehoorbeschadiging die gehoorapparaten nodig hebben, per rapport van ouder/verzorger, vergeleken tussen de Epo- en Placebo-groepen.
Tijdsspanne: Door 22-26 maanden
|
Door 22-26 maanden
|
|
|
Aantal deelnemers met corticale visuele beperking, per rapport van ouder/verzorger, vergeleken tussen de Epo- en Placebo-groepen.
Tijdsspanne: Door 22-26 maanden
|
Door 22-26 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Yvonne Wu, MD MPH, University of California, San Francisco
- Hoofdonderzoeker: Sandra Juul, MD PHD, University of Washington
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Juul SE, Comstock BA, Heagerty PJ, Mayock DE, Goodman AM, Hauge S, Gonzalez F, Wu YW. High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy (HEAL): A Randomized Controlled Trial - Background, Aims, and Study Protocol. Neonatology. 2018;113(4):331-338. doi: 10.1159/000486820. Epub 2018 Mar 7.
- Wisnowski JL, Bluml S, Panigrahy A, Mathur AM, Berman J, Chen PK, Dix J, Flynn T, Fricke S, Friedman SD, Head HW, Ho CY, Kline-Fath B, Oveson M, Patterson R, Pruthi S, Rollins N, Ramos YM, Rampton J, Rusin J, Shaw DW, Smith M, Tkach J, Vasanawala S, Vossough A, Whitehead MT, Xu D, Yeom K, Comstock B, Heagerty PJ, Juul SE, Wu YW, McKinstry RC; HEAL Study Group. Integrating neuroimaging biomarkers into the multicentre, high-dose erythropoietin for asphyxia and encephalopathy (HEAL) trial: rationale, protocol and harmonisation. BMJ Open. 2021 Apr 22;11(4):e043852. doi: 10.1136/bmjopen-2020-043852.
- Chalak L, Redline RW, Goodman AM, Juul SE, Chang T, Yanowitz TD, Maitre N, Mayock DE, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Riley D, Mathur AM, Rao R, Van Meurs KP, Wu TW, Gonzalez FF, Flibotte J, Mietzsch U, Sokol GM, Ahmad KA, Baserga M, Weitkamp JH, Poindexter BB, Comstock BA, Wu YW. Acute and Chronic Placental Abnormalities in a Multicenter Cohort of Newborn Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. J Pediatr. 2021 Oct;237:190-196. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.06.023. Epub 2021 Jun 16.
- Wu YW, Comstock BA, Gonzalez FF, Mayock DE, Goodman AM, Maitre NL, Chang T, Van Meurs KP, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Mathur AM, Wu TW, Riley D, Mietzsch U, Chalak L, Flibotte J, Weitkamp JH, Ahmad KA, Yanowitz TD, Baserga M, Poindexter BB, Rogers EE, Lowe JR, Kuban KCK, O'Shea TM, Wisnowski JL, McKinstry RC, Bluml S, Bonifacio S, Benninger KL, Rao R, Smyser CD, Sokol GM, Merhar S, Schreiber MD, Glass HC, Heagerty PJ, Juul SE; HEAL Consortium. Trial of Erythropoietin for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Newborns. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):148-159. doi: 10.1056/NEJMoa2119660.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
1 januari 2017
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 oktober 2021
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 april 2022
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
17 juni 2016
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
20 juni 2016
Eerst geplaatst (Schatting)
23 juni 2016
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
30 januari 2023
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
4 januari 2023
Laatst geverifieerd
1 januari 2023
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- P0511976
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Ja
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .