Высокие дозы эритропоэтина при асфиксии и энцефалопатии (HEAL)
4 января 2023 г. обновлено: Yvonne Wu, University of California, San Francisco
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) возникает, когда у ребенка снижается приток крови и кислорода к мозгу незадолго до рождения.
Это приводит к смерти или неврологической инвалидности, включая церебральный паралич и когнитивные нарушения, почти у половины пораженных младенцев.
Это клиническое испытание определит, улучшит ли добавление препарата эритропоэтина (ЭПО) к гипотермии (обычная терапия) исходы у младенцев, страдающих ГИЭ.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Неонатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) относится к повреждению головного мозга, возникающему в результате снижения притока крови и кислорода к мозгу ребенка незадолго до рождения.
Ежегодно в США ГИЭ поражает до 12 000 новорожденных. Половина пораженных младенцев имеют неблагоприятный исход, включая смерть, церебральный паралич и когнитивные нарушения, несмотря на гипотермию, единственное доступное лечение.
Эритропоэтин (Эпо) представляет собой цитокин с выраженными нейропротекторными и нейрорегенеративными эффектами, продемонстрированными на животных моделях повреждения головного мозга у новорожденных.
В фазе I испытания Epo + гипотермия исследователи обнаружили, что Epo 1000 ЕД/кг/доза лучше всего воспроизводит фармакокинетику нейропротекторного дозирования на животных моделях.
Долгосрочные результаты были лучше, чем ожидалось, исходя из критериев включения и результатов МРТ.
В исследовании фазы II сравнивали 50 охлажденных младенцев, рандомизированных для получения Эпо или плацебо.
Младенцы, которых лечили гипотермией + Эпо, имели меньше повреждений головного мозга на ранней МРТ и лучше развивали моторику в течение 12 месяцев.
Исследователи выдвигают гипотезу, что Эпо, вводимый охлажденным детям с умеренной/тяжелой ГИЭ, снизит комбинированный первичный исход смерти или нарушения развития нервной системы с 49 до 33%.
Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование терапии эритропоэтином у 500 младенцев с ГИЭ, перенесших гипотермию.
Конкретные цели: 1) Определить, снижают ли 5 доз Эпо 1000 ЕД/кг внутривенно частоту смерти, двигательные или когнитивные нарушения через 2 года; 2) оценить безопасность Эпо путем оценки клинической токсичности; и 3) определить, снижает ли Epo тяжесть неонатального повреждения головного мозга, о чем свидетельствует ранняя МРТ и циркулирующие биомаркеры повреждения головного мозга.
Исследователи ожидают, что Epo обеспечит улучшенный 2-летний результат развития нервной системы, будет безопасным и снизит тяжесть повреждения головного мозга, как это определено ранними биомаркерами.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
500
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
California
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты
- Children's Hospital Los Angeles
-
Palo Alto, California, Соединенные Штаты
- Stanford University
-
San Francisco, California, Соединенные Штаты, 94158
- University of California, San Francisco
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20010
- Children's National Medical Center
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты
- Indiana University
-
-
Minnesota
-
Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: Minneapolis
-
Saint Paul, Minnesota, Соединенные Штаты
- Children's Hospitals and Clinics of Minnesota: St. Paul
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Washington University
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты
- Good Samaritan Hospital
-
Columbus, Ohio, Соединенные Штаты
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты
- Children's Hospital of Philadelphia
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты
- Magee Women's Hospital of UPMC
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты
- Vanderbilt University
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Соединенные Штаты
- UT Southwestern
-
Fort Worth, Texas, Соединенные Штаты
- Cook Children's Hospital
-
San Antonio, Texas, Соединенные Штаты
- Children's Hospital of San Antonio
-
San Antonio, Texas, Соединенные Штаты
- Methodist Children's Hospital
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты
- University of Utah
-
Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты
- Primary Children's Hospital
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98195
- University of Washington Medical Center
-
Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Не старше 1 день (Ребенок)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- ≥ 36 недель гестационного возраста
- Получение активного или пассивного охлаждения/гипотермии всего тела с возраста < 6 часов
Перинатальная депрессия, основанная как минимум на одном из следующих признаков:
- Оценка по шкале Апгар < 5 через 10 минут или
- Необходимость реанимационных мероприятий через 10 минут (например, непрямой массаж сердца или респираторная поддержка с положительным давлением, включая эндотрахеальную, масочную вентиляцию или CPAP), или
- pH < 7,00 в пуповинном газе (артериальном или венозном) или в газе у младенцев (артериальном или венозном), полученном в возрасте < 60 минут, или
- Дефицит оснований ≥ 15 ммоль/л в пуповинном газе (артериальном или венозном) или в газе у младенцев (артериальном или венозном), полученном в возрасте < 60 минут
- От умеренной до тяжелой энцефалопатии (на основе модифицированного исследования Sarnat), проявляющейся через 1–6 часов после рождения.
Критерий исключения:
- Маловероятно, что исследуемый препарат будет введен в течение 26 часов после рождения.
- Младенец имеет живого близнеца (или близнеца более высокого порядка), которого также охлаждают.
- Масса тела при рождении < 1800 г (например, задержка внутриутробного развития)
- Генетическое или врожденное состояние, которое влияет на развитие нервной системы или требует нескольких операций (например, врожденная вирусная инфекция, водянка, сложный врожденный порок сердца, тяжелые дисморфические признаки и т. д.)
- Окружность головы < 30 см
- Перенаправление лечения рассматривается в связи с умирающим состоянием
- Ожидается, что пациент будет недоступен для оценки в возрасте 2 лет.
- Полицитемия (гематокрит > 65,0%)
- Родители/законные опекуны с ограниченной дееспособностью и автономией
- Младенец участвует или намеревается участвовать в другом интервенционном исследовании во время госпитализации при родах (примечание: не включает наблюдательные исследования)
- Сигнальное событие и энцефалопатия произошли только после рождения
- Невозможно дать согласие на основном языке родителя (родителей)
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Эритропоэтин
Эритропоэтин 1000 ЕД/кг в/в примерно в возрасте 1, 2, 3, 4 и 7 дней (т.е. 5 доз)
|
Эпоген взят из имеющихся в продаже флаконов с разовой дозой 4000 ед/мл.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо
Обычный физиологический раствор внутривенно (равный объем) примерно в возрасте 1, 2, 3, 4 и 7 дней.
|
Равный объем физиологического раствора для использования в качестве плацебо
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников со смертью или нарушением нервно-психического развития
Временное ограничение: До окончательной оценки результатов в возрасте 22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
Нарушение развития нервной системы определяется как любое из следующего: а) уровень по шкале общей двигательной функции (GMFCS) ≥ 1, или b) GMFCS = 0 или 0,5 и церебральный паралич (ДЦП) (любой тип), или c) когнитивная шкала Бейли III < 90
|
До окончательной оценки результатов в возрасте 22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с церебральным параличом (ДЦП) и количество участников с каждым типом церебрального паралича (ДЦП), определенное с помощью стандартизированного неврологического обследования
Временное ограничение: 22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
Неврологический диагноз: отсутствие ХП, дипаретический ХП, гемипаретический ХП, четырехпаретический ХП
|
22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
|
Количество участников с каждым уровнем общей двигательной функции, определенное с помощью GMFCS
Временное ограничение: 22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
Шкала общей двигательной функции (GMFCS) представляет собой шкалу от 0 до 5, где более высокие значения представляют худшие результаты.
|
22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
|
Когнитивная оценка Бэйли III
Временное ограничение: 22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
Когнитивная шкала Бейли III представляет собой нормированную популяционную оценку.
100 указывает среднее значение генеральной совокупности со стандартным отклонением 15; более высокие баллы указывают на более высокий уровень развития.
|
22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
|
Оценка языка Бейли III
Временное ограничение: 22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
Оценка языка Бейли III является нормированной для населения.
100 указывает среднее значение генеральной совокупности со стандартным отклонением 15; более высокие баллы указывают на более высокий уровень развития.
|
22-26 месяцев; По смягчающим обстоятельствам, например, ограничения по COVID-19, могут применяться до 36-месячного возраста.
|
|
Количество участников с эпилепсией
Временное ограничение: До 22-26 мес.
|
≥ 2 афебрильных неспровоцированных приступов
|
До 22-26 мес.
|
|
Количество участников с отклонениями в поведении, определяемое по баллу экстернализации контрольного списка поведения ребенка
Временное ограничение: 22-26 месяцев
|
Оценка за экстернализацию проблем по контрольному списку поведения в детстве >= 65
|
22-26 месяцев
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников на каждом уровне тяжести нарушения [(1) нормальное, (2) легкое двигательное и/или когнитивное нарушение, (3) умеренное/тяжелое двигательное и/или когнитивное нарушение, (4) смерть], по сравнению с Epo и Группы плацебо.
Временное ограничение: Через 22-26 месяцев
|
Легкие нарушения: GMFCS=1 и отсутствие церебрального паралича или GMFCS<=0,5 и гемиплегический или диплегический церебральный паралич. Умеренные/тяжелые нарушения: GMFCS=1 и детский церебральный паралич, GMFCS >=2, паралич паралича паралича или когнитивная шкала Бейли III <85. |
Через 22-26 месяцев
|
|
Частота нежелательных явлений, связанных с ЭПО
Временное ограничение: Через выписку из больницы
|
Через выписку из больницы
|
|
|
Частота нежелательных явлений, связанных с ЭПО
Временное ограничение: Через 22-26 месяцев
|
Через 22-26 месяцев
|
|
|
Серийные циркулирующие биомаркеры воспаления/травмы головного мозга
Временное ограничение: В течение первой недели жизни
|
Уровень ЭПО на исходном уровне, на 2-й и 4-й день.
|
В течение первой недели жизни
|
|
МРТ-доказательства черепно-мозговой травмы - оценка мозговой травмы
Временное ограничение: В течение первой недели жизни
|
Глобальные оценки повреждения головного мозга были рассчитаны с использованием утвержденной системы оценки для ГИЭ.
Регистрировали степень повреждения (т. е. отсутствие = 0, <25% = 1, 25–50% = 2; >50% = 3), как видно на изображениях T1, T2 и кажущегося коэффициента диффузии (ADC) в 8 областях. головного мозга: хвостатое ядро, скорлупа/бледный шар, таламус, задняя ножка внутренней капсулы (PLIC), кора, белое вещество, ствол мозга и мозжечок.
Тяжесть черепно-мозговой травмы определяли по общему баллу травмы следующим образом: нет (общий балл травмы = 0), легкая (1–11), умеренная (12–32) или тяжелая (33–138).
|
В течение первой недели жизни
|
|
Количество участников с МРТ-подтверждением черепно-мозговой травмы - тяжесть черепно-мозговой травмы
Временное ограничение: В течение первой недели жизни
|
В течение первой недели жизни
|
|
|
Количество участников с нарушениями слуха, которым требуются слуховые аппараты, согласно отчету родителей/опекунов, по сравнению с группами, принимавшими Эпо и плацебо.
Временное ограничение: Через 22-26 месяцев
|
Через 22-26 месяцев
|
|
|
Количество участников, испытывающих кортикальное нарушение зрения, согласно отчету родителей/опекунов, по сравнению с группами, принимавшими ЭПО и плацебо.
Временное ограничение: Через 22-26 месяцев
|
Через 22-26 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Yvonne Wu, MD MPH, University of California, San Francisco
- Главный следователь: Sandra Juul, MD PHD, University of Washington
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Juul SE, Comstock BA, Heagerty PJ, Mayock DE, Goodman AM, Hauge S, Gonzalez F, Wu YW. High-Dose Erythropoietin for Asphyxia and Encephalopathy (HEAL): A Randomized Controlled Trial - Background, Aims, and Study Protocol. Neonatology. 2018;113(4):331-338. doi: 10.1159/000486820. Epub 2018 Mar 7.
- Wisnowski JL, Bluml S, Panigrahy A, Mathur AM, Berman J, Chen PK, Dix J, Flynn T, Fricke S, Friedman SD, Head HW, Ho CY, Kline-Fath B, Oveson M, Patterson R, Pruthi S, Rollins N, Ramos YM, Rampton J, Rusin J, Shaw DW, Smith M, Tkach J, Vasanawala S, Vossough A, Whitehead MT, Xu D, Yeom K, Comstock B, Heagerty PJ, Juul SE, Wu YW, McKinstry RC; HEAL Study Group. Integrating neuroimaging biomarkers into the multicentre, high-dose erythropoietin for asphyxia and encephalopathy (HEAL) trial: rationale, protocol and harmonisation. BMJ Open. 2021 Apr 22;11(4):e043852. doi: 10.1136/bmjopen-2020-043852.
- Chalak L, Redline RW, Goodman AM, Juul SE, Chang T, Yanowitz TD, Maitre N, Mayock DE, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Riley D, Mathur AM, Rao R, Van Meurs KP, Wu TW, Gonzalez FF, Flibotte J, Mietzsch U, Sokol GM, Ahmad KA, Baserga M, Weitkamp JH, Poindexter BB, Comstock BA, Wu YW. Acute and Chronic Placental Abnormalities in a Multicenter Cohort of Newborn Infants with Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. J Pediatr. 2021 Oct;237:190-196. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.06.023. Epub 2021 Jun 16.
- Wu YW, Comstock BA, Gonzalez FF, Mayock DE, Goodman AM, Maitre NL, Chang T, Van Meurs KP, Lampland AL, Bendel-Stenzel E, Mathur AM, Wu TW, Riley D, Mietzsch U, Chalak L, Flibotte J, Weitkamp JH, Ahmad KA, Yanowitz TD, Baserga M, Poindexter BB, Rogers EE, Lowe JR, Kuban KCK, O'Shea TM, Wisnowski JL, McKinstry RC, Bluml S, Bonifacio S, Benninger KL, Rao R, Smyser CD, Sokol GM, Merhar S, Schreiber MD, Glass HC, Heagerty PJ, Juul SE; HEAL Consortium. Trial of Erythropoietin for Hypoxic-Ischemic Encephalopathy in Newborns. N Engl J Med. 2022 Jul 14;387(2):148-159. doi: 10.1056/NEJMoa2119660.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
1 января 2017 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 октября 2021 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 апреля 2022 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
17 июня 2016 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
20 июня 2016 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
23 июня 2016 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
30 января 2023 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
4 января 2023 г.
Последняя проверка
1 января 2023 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- P0511976
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .