再発または難治性のフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病患者の治療におけるニボルマブとダサチニブ

包含基準:

• -患者は組織学的に確認されたPh + ALLの診断を受けている必要があります

• 次のいずれかの検出が存在する必要があります。

  • t(9;22)(q34;q11)または中期細胞遺伝学による3ウェイバリアント
  • 定性的ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) または蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) による分子分析によるブレークポイントクラスター領域 (BCR)-Abelson (ABL) 陽性状態

• -患者は、ダサチニブとステロイドまたはダサチニブと化学療法による導入療法後に血液学的または分子的寛解を達成できなかったこと、またはチロシンキナーゼ阻害剤による治療後に再発したことに基づいて原発性難治性ALLでなければなりません化学療法の有無にかかわらず

  • 注：ダサチニブおよびステロイド導入療法の以前のコースには、1～84日目にダサチニブ140mgを毎日経口投与し、1～28日目にプレドニゾン60mg/m^2（上限は120mgまたは同等のステロイド用量）を含める必要がありました。患者が導入療法中に完全なステロイド用量に耐えることができなかった場合でも、適格です
  • 注：中枢神経系の難治性または再発性疾患の患者が対象となります
• -ダサチニブを除いて、以前の化学療法またはチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）治療は、最初の治験薬投与の7日以上前でなければなりません
• -患者は0〜2のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスを示さなければなりません

• 患者は、以下に定義するように、登録前に適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります。

  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<2 x 施設の正常上限（IULN）
  • 総ビリルビン < 2.0 x IULN (ギルバート症候群が診断されていない場合);肝臓の白血病浸潤が肝機能異常の原因であると疑われる場合、患者は治験責任医師（PI）の承認を得て適格です
  • クレアチニン < 2 x IULN
  • クレアチニンクリアランス > 40 mL/分 (Cockroft-Gault で測定)

• -出産の可能性のある女性（FOCBP）は、登録から7日以内に妊娠検査で陰性でなければなりません

  • 注: FOCBP とは、以下の基準を満たすすべての女性 (性的指向、卵管結紮を経験したこと、または選択により独身のままであることに関係なく) です。

    • -子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない
    • -過去12か月連続で月経があった（したがって、自然に閉経後12か月を超えていない）
• -女性は研究登録時に授乳していてはなりません

• 生殖能力のある女性と男性は、2 つの効果的な避妊手段を使用することに同意する必要があります。

  • 女性の場合、ニボルマブの最終投与後 23 週間、ダサチニブの最終投与後 12 週間は避妊を継続して、薬物とその主要な代謝物が体から完全に排出されるようにする必要があります。
  • 男性の場合、ニボルマブ投与後 31 週間、ダサチニブ投与後 12 週間は避妊を継続する必要があります。
• -患者は、研究に登録する前に、書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲を持っている必要があります

除外基準:

• 患者は、薬物の 5 半減期以内に他の治験薬を投与されていない可能性があります (既知の場合)。半減期が不明な場合は、治験薬を 2 週間以内に服用しないでください。
• 少なくともその TKI に関連している可能性があると考えられるグレード >= 3 の毒性として定義される、可能な限り低い有効用量で最近の以前の TKI (ダサチニブ以外) に不耐性がある場合、患者は適格ではありません。 -患者がダサチニブに不耐性またはアレルギーであり、グレード2以上の治療関連の有害事象のために以前の治療を中止した場合も除外されます
• -患者は、モノクローナル抗体療法に対するグレード4のアナフィラキシー反応、またはポリソルベート90を配合した薬物に対する既知の過敏症反応の病歴があってはなりません
• -患者は、抗PD-1、抗プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）、抗プログラム細胞死1リガンド2（PD-L2）、抗分化クラスター（ CD)137 または抗細胞傷害性 t リンパ球関連タンパク質 4 リガンド (CTLA-4) 抗体 (または T 細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とする任意の抗体または薬物。質問または不確実性については、PI または品質保証マネージャーにお問い合わせください。 (QAM)

• 同種造血幹細胞移植（HSCT）を受けた患者は、次のいずれかを満たす場合は対象外です。

  • -移植は、サイクル1、1日目から2か月以内です（C1D1）
  • -治療を必要とする臨床的に重要な移植片対宿主病がある
  • 移植に関連する>=グレード3の持続的な非血液学的毒性があります
• シトクロム p450、ファミリー 3、サブファミリー a、ポリペプチド 4 (CYP3A4) アイソザイムの強力な阻害剤の併用は許可されていません。最初のダサチニブ投与前に、化合物の半減期の 5 倍のウォッシュアウト期間が必要です
• -torsades de pointesに強く関連するQT延長薬の​​併用は許可されていません
• T315I などの既知のダサチニブ耐性 ABL キナーゼ変異を有する患者は適格ではありません。確認のために、PIに連絡してください

• 被験者がプロトコル療法を受ける能力を損なう深刻なまたは制御されていない医学的障害を有する患者は適格ではありません。これらには以下が含まれますが、これらに限定されません。

  • 十分に制御されていない活動性感染症
  • -ベースラインで既知の胸水または心膜液
  • -ダサチニブの吸収を損なう臨床的に重要な胃腸疾患または消化機能障害
  • 肺動脈高血圧

  • 以下を含む制御不能または重大な心血管疾患：

    • 登録日から6ヶ月以内の心筋梗塞
    • -登録日から3か月以内の制御不能な狭心症またはうっ血性心不全
    • 左心室駆出率 (LVEF) < 40%

    • 以下を含む重大な心臓伝導異常：

      • -臨床的に重大な心室性不整脈の病歴（心室頻脈、心室細動、トルサード ド ポアントなど）
      • -2度または3度の心臓ブロックの病歴（2度タイプ1を除く）
      • 補正 QT (QTc) 間隔 > 500 ミリ秒、心臓ペースメーカーが存在しない場合
  • -過去3年以内に活動した以前の悪性腫瘍、ただし、基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部または乳房の上皮内がんなど、明らかに治癒した局所的に治癒可能ながんを除く
  • -アクティブな、既知の、または疑われる自己免疫疾患のある被験者; （注：白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は登録が許可されています）
  • 研究要件の順守を制限する精神疾患/社会的状況
  • -治療する治験責任医師が感じるその他の病気または状態 研究のコンプライアンスを妨げる、または患者の安全性または研究のエンドポイントを損なう
• 妊娠中または授乳中の女性患者は対象外です
• B型肝炎ウイルス表面抗原（HBV sAg）またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（C型肝炎ウイルス[HCV]抗体）の既知の陽性検査で急性感染を示す場合、患者は適格ではありません。注：慢性B型肝炎感染の証拠がある患者は、肝臓専門医の指示の下で適切な抑制薬を使用し、PIの承認を得ている場合、登録が許可されます
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群（AIDS）に陽性であることが知られている患者は適格ではありません
• -患者は、最初のニボルマブ投与から28日以内に感染症を予防するための生ワクチン療法を受けてはなりません
• 経口薬を飲み込めない患者は対象外

• 活動性自己免疫疾患または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴を有する患者、重要な臓器機能に影響を与える可能性がある、または慢性的な長期の全身性コルチコステロイド（1か月以上のコルチコステロイド使用と定義）を含む免疫抑制治療が必要な患者は除外する必要があります。これらには、以下の病歴を持つ患者が含まれますが、これらに限定されません。

  • 免疫関連神経疾患
  • 多発性硬化症
  • 自己免疫性（脱髄性）神経障害
  • ギランバレー症候群
  • 重症筋無力症
  • 全身性エリテマトーデス（SLE）などの全身性自己免疫疾患
  • 結合組織病
  • 強皮症
  • 炎症性腸疾患（IBD）
  • クローン病
  • 潰瘍性大腸炎
  • 中毒性表皮壊死融解症（TEN）の既往歴のある患者
  • スティーブンス・ジョンソン症候群
  • 抗リン脂質症候群 注：白斑、I型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫状態による残留甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、または外部トリガーがない場合に再発が予想されない状態の被験者は、登録が許可されています