Nivolumabi ja dasatinibi hoidettaessa potilaita, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen Philadelphia-kromosomipositiivinen akuutti lymfoblastinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti vahvistettu Ph+ ALL -diagnoosi

• Jompikumpi seuraavista on tunnistettava:

  • t(9;22)(q34;q11) tai 3-suuntainen variantti metafaasisytogenetiikan mukaan
  • Katkopisteklusterialueen (BCR) - Abelsonin (ABL) positiivinen tila molekyylianalyysillä kvalitatiivisella polymeraasiketjureaktiolla (PCR) tai fluoresenssi in situ -hybridisaatiolla (FISH)

• Potilailla on oltava primaarinen refraktaarinen ALL, koska hematologista tai molekulaarista remissiota ei ole saavutettu dasatinibillä ja steroideilla tai dasatinibillä ja kemoterapialla tehdyn induktiohoidon jälkeen, tai potilailla on oltava uusiutuminen tyrosiinikinaasin estäjähoidon jälkeen kemoterapian kanssa tai ilman

  • Huomautus: Aikaisempaan dasatinibi- ja steroidi-induktiohoitoon olisi pitänyt sisältyä dasatinibi 140 mg PO päivittäin päivinä 1-84 ja prednisoni 60 mg/m^2 (rajoitettu 120 mg:aan tai vastaavaan steroidiannokseen) päivinä 1-28; Jos potilaat eivät sietäneet täyttä steroidiannosta induktiohoidon aikana, he ovat edelleen kelvollisia
  • Huomautus: Potilaat, joilla on refraktaarinen tai uusiutunut keskushermostosairaus, ovat tukikelpoisia
• Aikaisempi kemoterapia- tai tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoito (TKI) dasatinibia lukuun ottamatta on oltava >= 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimusaineen annosta
• Potilaiden on osoitettava Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytaso 0-2

• Potilailla on oltava riittävä elinten ja luuytimen toiminta ennen rekisteröintiä, kuten alla on määritelty:

  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2 x normaalin yläraja (IULN)
  • Kokonaisbilirubiini < 2,0 x IULN (ellei Gilbertin oireyhtymää ole diagnosoitu); jos maksan leukemiainfiltraation epäillään aiheuttavan maksan toimintahäiriöitä, potilas voi silti saada päätutkijan (PI) hyväksynnän
  • Kreatiniini < 2 x IULN
  • Kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min (Cockroft-Gaultin mittaama)

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FOCBP) on oltava negatiivinen raskaustesti 7 päivän kuluessa rekisteröinnistä

  • Huomautus: FOCBP on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohdinsidonta tai joka on pysynyt selibaatissa valinnan mukaan), joka täyttää seuraavat kriteerit:

    • Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa
    • hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eikä ole siksi ollut luonnollisesti postmenopausaalisesti yli 12 kuukauteen)
• Naiset eivät saa imettää tutkimukseen ilmoittautumisen aikana

• Lisääntymiskykyisten naisten ja miesten tulisi sopia kahden tehokkaan syntyvyyden ehkäisymenetelmän käytöstä

  • Naisten ehkäisyä on jatkettava 23 viikkoa viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen ja 12 viikkoa viimeisen dasatinibiannoksen jälkeen, jotta lääke ja sen päämetaboliitit puhdistuvat täydellisesti elimistöstä.
  • Miesten ehkäisyä tulee jatkaa 31 viikkoa nivolumabin ja 12 viikkoa dasatinibin jälkeen
• Potilaalla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen ilmoittautumista

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkittavia aineita 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (jos tiedossa); jos puoliintumisaikaa ei tunneta, tutkimusaineita ei tule ottaa kahden viikon kuluessa
• Potilaat eivät ole kelvollisia, jos heillä on intoleranssi viimeisimpään TKI:hen (muuhun kuin dasatinibiin) pienimmällä mahdollisella tehokkaalla annoksella, joka määritellään asteen >= 3 toksisuudeksi, jonka katsotaan ainakin mahdollisesti liittyvän kyseiseen TKI:hen. Potilaat suljetaan pois myös, jos he eivät siedä tai ovat allergisia dasatinibille ja ovat lopettaneet aiemman hoidon >= asteen 2 hoitoon liittyvän haittatapahtuman vuoksi
• Potilailla ei saa olla aiemmin ollut asteen 4 anafylaktisia reaktioita monoklonaalisten vasta-aineiden hoidosta tai tunnettuja yliherkkyysreaktioita polysorbaatti 90:n kanssa formuloiduille lääkkeille
• Potilaat eivät saa olla saaneet aiempaa hoitoa anti-PD-1:llä, anti-ohjelmoidulla solukuoleman 1 ligandilla 1 (PD-L1), anti-ohjelmoidulla solukuolemalla 1 ligandilla 2 (PD-L2), anti-erilaistumisklusterilla ( CD)137 tai anti-sytotoksinen t-lymfosyyteihin liittyvä proteiini 4 -ligandi (CTLA-4) -vasta-aine (tai mikä tahansa vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen kostimulaatio- tai tarkistuspistereitteihin; kysymyksissä tai epäselvyyksissä ota yhteyttä PI:hen tai laadunvarmistuspäälliköksi (QAM)

• Potilaat, joille on tehty allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT), eivät ole kelvollisia, jos he täyttävät jonkin seuraavista:

  • siirto tapahtuu 2 kuukauden sisällä kierrosta 1, päivästä 1 (C1D1)
  • Hänellä on kliinisesti merkittävä siirrännäis-isäntäsairaus, joka vaatii hoitoa
  • Sillä on >= asteen 3 pysyvä ei-hematologinen toksisuus, joka liittyy siirtoon
• Sytokromi p450, perhe 3, alaperhe a, polypeptidi 4 (CYP3A4) isoentsyymin vahvojen estäjien samanaikainen käyttö ei ole sallittua; tulee olla 5 kertaa pidempi kuin yhdisteen puoliintumisaika ennen ensimmäistä dasatinibi-annosta
• Torsades de pointes -tautiin voimakkaasti liittyvien QT-aikaa pidentävien aineiden samanaikainen käyttö ei ole sallittua
• Potilaat, joilla on tunnettu dasatinibille resistentti ABL-kinaasimutaatio, kuten T315I, eivät ole kelvollisia; vahvistusta varten ota yhteyttä PI:hen

• Potilaat, joilla on vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka heikentäisi potilaan kykyä saada protokollahoitoa, eivät ole kelvollisia. näitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin:

  • Aktiivinen infektio, joka ei ole hyvin hallinnassa
  • Tunnettu keuhkopussin tai sydänpussin effuusio lähtötilanteessa
  • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan sairaus tai ruoansulatushäiriöt, jotka heikentävät dasatinibin imeytymistä
  • Keuhkoverenpainetauti

  • Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien:

    • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ilmoittautumispäivästä
    • Hallitsematon angina pectoris tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 3 kuukauden sisällä ilmoittautumispäivästä
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 40 %

    • Merkittävät sydämen johtumishäiriöt, mukaan lukien:

      • Aiemmin kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes)
      • Toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos (paitsi toisen asteen tyyppi 1)
      • Korjattu QT-aika (QTc) > 500 ms, ellei sydämentahdistinta ole paikalla
  • Aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallisesti parannettavia syöpiä, jotka ovat ilmeisesti parantuneet, kuten tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ
  • Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus; (Huomaa: Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua)
  • Psyykkiset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista
  • Mikä tahansa muu sairaus tai tila, jonka hoitava tutkija kokee häiritsevän tutkimuksen noudattamista tai vaarantavan potilaan turvallisuuden tai tutkimuksen päätepisteitä
• Raskaana olevat tai imettävät naispotilaat eivät ole tukikelpoisia
• Potilaat eivät ole kelvollisia, jos heidän tiedetään olevan positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen ribonukleiinihapolle (hepatiitti C -viruksen [HCV] vasta-aine), joka viittaa akuuttiin infektioon; Huomautus: Potilaat, joilla on todisteita kroonisesta hepatiitti B -infektiosta, voivat ilmoittautua, jos he käyttävät asianmukaisia ​​estäviä lääkkeitä hepatologin ohjauksessa ja proteaasinestäjän hyväksynnällä
• Potilaat, joiden tiedetään olevan positiivisia ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän (AIDS) suhteen, eivät ole kelvollisia
• Potilaat eivät saa saada eläviä rokotteita tartuntatautien ehkäisemiseksi 28 päivän kuluessa ensimmäisestä nivolumabiannoksesta
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä, eivät ole tukikelpoisia

• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, joka saattaa uusiutua ja joka voi vaikuttaa elintärkeiden elinten toimintaan tai vaatia immuunivastetta heikentävää hoitoa, mukaan lukien krooniset pitkittyneet systeemiset kortikosteroidit (määritelty kortikosteroidien käytöksi, joka kestää yhden kuukauden tai kauemmin), tulee sulkea pois. näitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, potilaat, joilla on ollut:

  • Immuuniperäinen neurologinen sairaus
  • Multippeliskleroosi
  • Autoimmuuninen (demyelinisoiva) neuropatia
  • Guillain-Barren oireyhtymä
  • Myasthenia gravis
  • Systeeminen autoimmuunisairaus, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE)
  • Sidekudossairaudet
  • Skleroderma
  • Tulehduksellinen suolistosairaus (IBD)
  • Crohnin tauti
  • Haavainen paksusuolitulehdus
  • Potilaat, joilla on ollut toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN)
  • Stevens-Johnsonin oireyhtymä
  • Antifosfolipidioireyhtymä HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös hypotyreoosi, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.