Nivolumab och Dasatinib vid behandling av patienter med återfall eller refraktär Philadelphia-kromosompositiv akut lymfoblastisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha en histologiskt bekräftad diagnos av Ph+ ALL

• Detektering av något av följande måste finnas:

  • t(9;22)(q34;q11) eller 3-vägsvariant genom metafas cytogenetik
  • Breakpoint cluster region (BCR)-Abelson (ABL) positiv status genom molekylär analys med kvalitativ polymeraskedjereaktion (PCR) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH)

• Patienter måste ha primär refraktär ALL baserat på misslyckande med att uppnå en hematologisk eller molekylär remission efter induktionsterapi med dasatinib och steroider eller dasatinib och kemoterapi, eller ha återfall efter behandling med en tyrosinkinashämmare med eller utan kemoterapi

  • Obs: Tidigare behandling med dasatinib och steroidinduktion bör ha inkluderat dasatinib 140 mg PO dagligen dag 1-84 och prednison 60 mg/m^2 (högst 120 mg, eller motsvarande steroiddos) dag 1-28; om patienter inte kunde tolerera full steroiddos under induktionsterapi kommer de fortfarande att vara berättigade
  • Obs: Patienter med refraktär eller återfallande sjukdom i centrala nervsystemet kommer att vara berättigade
• Tidigare behandling med kemoterapi eller tyrosinkinashämmare (TKI), förutom dasatinib, måste vara >= 7 dagar före första dos av prövningsmedel
• Patienter måste uppvisa en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2

• Patienter måste ha adekvat organ- och benmärgsfunktion före registrering, enligt definitionen nedan:

  • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 2 x institutionell övre normalgräns (IULN)
  • Totalt bilirubin < 2,0 x IULN (såvida inte Gilberts syndrom har diagnostiserats); om leukemiinfiltration av levern misstänks orsaka leverfunktionsavvikelser kommer patienten fortfarande att vara berättigad med godkännande från huvudutredare (PI)
  • Kreatinin < 2 x IULN
  • Kreatininclearance > 40 ml/min (mätt med Cockroft-Gault)

• Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar efter registrering

  • Notera: En FOCBP är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

    • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi
    • Har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd (och har därför inte varit naturligt postmenopausal på > 12 månader)
• Kvinnor får inte amma vid tidpunkten för studieregistreringen

• Kvinnor och män med reproduktionspotential bör gå med på att använda två effektiva preventivmedel

  • För kvinnor bör preventivmedel fortsätta i 23 veckor efter den sista dosen nivolumab och 12 veckor efter den sista dosen av dasatinib för att möjliggöra fullständig eliminering av läkemedlet och dess huvudsakliga metaboliter från kroppen
  • För män bör preventivmedel fortsätta i 31 veckor efter nivolumab och 12 veckor efter dasatinib
• Patienter måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan registreringen för studien

Exklusions kriterier:

• Patienter kanske inte får några andra prövningsmedel inom 5 halveringstider av läkemedlet (om känt); om halveringstiden inte är känd, ska prövningsmedel inte tas inom två veckor
• Patienter är inte berättigade om de har en intolerans mot senaste tidigare TKI (annat än dasatinib) vid lägsta möjliga effektiva dos, definierad som en grad >= 3 toxicitet som anses åtminstone möjligen relaterad till den TKI; Patienter exkluderas också om de är intoleranta eller allergiska mot dasatinib och avbröt tidigare behandling på grund av en behandlingsrelaterad biverkning av >= grad 2
• Patienter får inte ha en anamnes på en anafylaktisk reaktion av grad 4 på monoklonal antikroppsbehandling eller kända överkänslighetsreaktioner mot läkemedel formulerade med polysorbat 90
• Patienter får inte ha haft någon tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-programmerad celldöd 1 ligand 1 (PD-L1), anti-programmerad celldöd 1 ligand 2 (PD-L2), anti-kluster av differentiering ( CD)137 eller anti-cytotoxisk t-lymfocyt-associerad protein 4-ligand (CTLA-4) antikropp (eller någon antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar; för frågor eller osäkerheter, kontakta PI eller kvalitetssäkringsansvarig (QAM)

• Patienter som har genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är inte kvalificerade om de uppfyller något av följande:

  • transplantation är inom 2 månader från cykel 1, dag 1 (C1D1)
  • Har kliniskt signifikant transplantat-mot-värd-sjukdom som kräver behandling
  • Har >= grad 3 ihållande icke-hematologisk toxicitet relaterad till transplantationen
• Samtidig användning av starka hämmare av cytokrom p450, familj 3, underfamilj a, polypeptid 4 (CYP3A4) isoenzym är inte tillåten; måste ha en uttvättningsperiod på 5 gånger halveringstiden för substansen före den första dasatinibdosen
• Samtidig användning av QT-förlängande medel som starkt förknippas med torsades de pointes är inte tillåten
• Patienter som har en känd dasatinib-resistent ABL-kinasmutation såsom T315I är inte berättigade; Kontakta PI för bekräftelse

• Patienter som har någon allvarlig eller okontrollerad medicinsk störning som skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling är inte berättigade; dessa inkluderar, men är inte begränsade till:

  • Aktiv infektion som inte är väl kontrollerad
  • Känd pleural eller perikardiell effusion vid baslinjen
  • Kliniskt signifikant gastrointestinal sjukdom eller matsmältningsdysfunktion som äventyrar absorptionen av dasatinib
  • Pulmonell arteriell hypertoni

  • Okontrollerad eller betydande kardiovaskulär sjukdom, inklusive:

    • Hjärtinfarkt inom 6 månader från inskrivningsdatum
    • Okontrollerad angina eller kongestiv hjärtsvikt inom 3 månader från inskrivningsdatum
    • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %

    • Betydande hjärtöverledningsavvikelse, inklusive:

      • Historik med kliniskt signifikant ventrikulär arytmi (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsades de pointes)
      • Historik av andra eller tredje gradens hjärtblock (förutom andra gradens typ 1)
      • Korrigerat QT (QTc) intervall > 500 ms, om inte en pacemaker är närvarande
  • Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren, med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller cancer in situ i prostata, livmoderhals eller bröst
  • Försökspersoner med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom; (Obs: Försökspersoner med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts anmäla sig)
  • Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
  • Alla andra sjukdomar eller tillstånd som den behandlande utredaren anser skulle störa studieöverensstämmelsen eller skulle äventyra patientens säkerhet eller studieresultat
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar är inte berättigade
• Patienter är inte kvalificerade om de har ett känt positivt test för ytantigen för hepatit B-virus (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (antikropp mot hepatit C-virus [HCV]) som indikerar akut infektion; Obs: Patienter med tecken på kronisk hepatit B-infektion kommer att tillåtas att registrera sig om de får lämpliga undertryckande mediciner under ledning av en hepatolog och med PI-godkännande
• Patienter som är kända för att vara positiva för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) är inte berättigade
• Patienter får inte ha levande vaccinbehandlingar för att förebygga infektionssjukdomar inom 28 dagar efter den första nivolumabdosen
• Patienter som inte kan svälja oral medicin är inte berättigade

• Patienter med aktiv autoimmun sjukdom eller anamnes på autoimmun sjukdom som kan återkomma, vilket kan påverka vitala organfunktioner eller kräva immunsuppressiv behandling inklusive kroniska förlängda systemiska kortikosteroider (definierad som kortikosteroidanvändning med varaktighet en månad eller mer), bör uteslutas; dessa inkluderar men är inte begränsade till patienter med en historia av:

  • Immunrelaterad neurologisk sjukdom
  • Multipel skleros
  • Autoimmun (demyeliniserande) neuropati
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemisk autoimmun sjukdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Bindvävssjukdomar
  • Sklerodermi
  • Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD)
  • Crohns
  • Ulcerös kolit
  • Patienter med en historia av toxisk epidermal nekrolys (TEN)
  • Stevens-Johnsons syndrom
  • Antifosfolipidsyndrom OBS: Patienter med vitiligo, typ I diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig