Niwolumab i dasatynib w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie rozpoznanie Ph+ ALL

• Musi być obecne wykrycie jednego z następujących elementów:

  • t(9;22)(q34;q11) lub wariant trójdrożny według cytogenetyki metafazowej
  • Region klastra punktu przerwania (BCR)-Abelson (ABL) pozytywny status na podstawie analizy molekularnej z jakościową reakcją łańcuchową polimerazy (PCR) lub fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH)

• Pacjenci muszą mieć pierwotną oporną na leczenie ALL z powodu nieosiągnięcia remisji hematologicznej lub molekularnej po terapii indukcyjnej dazatynibem i steroidami lub dazatynibem i chemioterapią lub nawrót choroby po leczeniu inhibitorem kinazy tyrozynowej z chemioterapią lub bez chemioterapii

  • Uwaga: Wcześniejszy cykl dazatynibu i steroidoterapii indukcyjnej powinien obejmować dazatynib w dawce 140 mg doustnie na dobę w dniach 1-84 i prednizon w dawce 60 mg/m^2 (ograniczona do 120 mg lub równoważnej dawki steroidu) w dniach 1-28; jeśli pacjenci nie byli w stanie tolerować pełnej dawki steroidu podczas terapii indukcyjnej, nadal będą się kwalifikować
  • Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z oporną na leczenie lub nawracającą chorobą ośrodkowego układu nerwowego
• Wcześniejsza chemioterapia lub leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), poza dazatynibem, musi nastąpić >= 7 dni przed podaniem pierwszej dawki leku badanego
• Stan sprawności pacjentów wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) musi wynosić 0-2

• Przed rejestracją pacjenci muszą mieć odpowiednie narządy i szpik kostny, zgodnie z poniższą definicją:

  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) < 2 x górna granica normy (IULN)
  • bilirubina całkowita < 2,0 x IULN (chyba że zdiagnozowano zespół Gilberta); jeśli istnieje podejrzenie, że naciek białaczki w wątrobie powoduje nieprawidłowości czynności wątroby, pacjent nadal będzie się kwalifikował za zgodą głównego badacza (PI)
  • Kreatynina < 2 x IULN
  • Klirens kreatyniny > 40 ml/min (mierzony metodą Cockrofta-Gaulta)

• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni od rejestracji

  • Uwaga: FOCBP to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
    • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy)
• Kobiety nie mogą karmić piersią w momencie rejestracji do badania

• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni zgodzić się na stosowanie dwóch skutecznych środków antykoncepcji

  • W przypadku kobiet antykoncepcja powinna być kontynuowana przez 23 tygodnie po ostatniej dawce niwolumabu i 12 tygodni po ostatniej dawce dazatynibu, aby umożliwić całkowite usunięcie leku i jego głównych metabolitów z organizmu
  • W przypadku mężczyzn antykoncepcja powinna być kontynuowana przez 31 tygodni po niwolumabie i 12 tygodni po dazatynibie
• Pacjenci muszą mieć zdolność rozumienia i gotowość do podpisania pisemnej świadomej zgody przed rejestracją do badania

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków w ciągu 5 okresów półtrwania leku (jeśli są znane); jeśli okres półtrwania nie jest znany, nie należy przyjmować badanych środków w ciągu dwóch tygodni
• Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli mają nietolerancję ostatnio stosowanego TKI (innego niż dasatynib) w najniższej możliwej skutecznej dawce, zdefiniowanej jako toksyczność stopnia >= 3 uważana za co najmniej prawdopodobnie związaną z tym TKI; pacjenci są również wykluczeni, jeśli nie tolerują lub są uczuleni na dazatynib i przerwali wcześniejszą terapię z powodu zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem >= stopnia 2
• Pacjenci nie mogą mieć historii reakcji anafilaktycznej stopnia 4 na terapię przeciwciałami monoklonalnymi ani znanych reakcji nadwrażliwości na leki zawierające polisorbat 90
• Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni anty-PD-1, ligandem 1 przeciw programowanej śmierci komórki 1 (PD-L1), ligandem 2 przeciw programowanej śmierci komórki 1 (PD-L2), przeciw klasterowi różnicowania ( CD)137 lub przeciwciało przeciw cytotoksycznemu ligandowi białka 4 związanego z limfocytami t (CTLA-4) (lub jakiekolwiek przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych; w przypadku pytań lub wątpliwości prosimy o kontakt z kierownikiem ds. (QAM)

• Pacjenci, którzy przeszli allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT), nie kwalifikują się, jeśli spełniają którykolwiek z poniższych warunków:

  • przeszczep jest w ciągu 2 miesięcy od cyklu 1, dzień 1 (C1D1)
  • Ma klinicznie istotną chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi wymagającą leczenia
  • Ma >= 3. stopień utrzymującej się toksyczności niehematologicznej związanej z przeszczepem
• Niedozwolone jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów izoenzymu cytochromu p450, rodziny 3, podrodziny a, polipeptydu 4 (CYP3A4); musi mieć okres wypłukiwania 5-krotnie dłuższy niż okres półtrwania związku przed podaniem pierwszej dawki dazatynibu
• Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT silnie związanych z torsades de pointes jest niedozwolone
• Pacjenci ze znaną mutacją kinazy ABL oporną na dazatynib, taką jak T315I, nie kwalifikują się; w celu potwierdzenia prosimy o kontakt z PI

• Pacjenci, u których występuje jakiekolwiek poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które mogłoby upośledzać zdolność podmiotu do otrzymywania terapii zgodnej z protokołem, nie kwalifikują się; obejmują one między innymi:

  • Aktywna infekcja, która nie jest dobrze kontrolowana
  • Znany wysięk opłucnowy lub osierdziowy na początku badania
  • Klinicznie istotna choroba przewodu pokarmowego lub dysfunkcja przewodu pokarmowego utrudniająca wchłanianie dazatynibu
  • Tętnicze nadciśnienie płucne

  • Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym:

    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od daty rejestracji
    • Niekontrolowana dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca w ciągu 3 miesięcy od daty rejestracji
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40%

    • Znacząca nieprawidłowość przewodzenia serca, w tym:

      • Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
      • Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia (z wyjątkiem drugiego stopnia typu 1)
      • Skorygowany odstęp QT (QTc) > 500 ms, chyba że obecny jest rozrusznik serca
  • Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi
  • Osoby z aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną; (Uwaga: pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać)
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
  • Wszelkie inne choroby lub stany, które według prowadzącego badacza mogłyby zakłócić zgodność badania lub zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub punktom końcowym badania
• Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią, nie kwalifikują się
• Pacjenci nie kwalifikują się, jeśli mają pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]) wskazujący na ostrą infekcję; Uwaga: Pacjenci z objawami przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B będą mogli się zapisać, jeśli będą przyjmować odpowiednie leki supresyjne pod kierunkiem hepatologa i za zgodą PI
• Pacjenci, u których wiadomo, że są dodatni na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), nie kwalifikują się
• W ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki niwolumabu pacjentom nie wolno przyjmować żywych szczepionek w celu zapobiegania chorobom zakaźnym
• Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać leków doustnych, nie kwalifikują się

• Należy wykluczyć pacjentów z czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie, która może wpływać na czynność ważnych narządów lub wymagać leczenia immunosupresyjnego, w tym przewlekłego i długotrwałego stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych (definiowanych jako stosowanie kortykosteroidów przez okres jednego miesiąca lub dłużej); obejmują one między innymi pacjentów z historią:

  • Choroba neurologiczna o podłożu immunologicznym
  • Stwardnienie rozsiane
  • Neuropatia autoimmunologiczna (demielinizacyjna).
  • Zespół Guillain-Barre
  • Myasthenia gravis
  • Układowa choroba autoimmunologiczna, taka jak toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
  • Choroby tkanki łącznej
  • twardzina skóry
  • Nieswoiste zapalenie jelit (IBD)
  • Crohna
  • Wrzodziejące zapalenie okrężnicy
  • Pacjenci z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka w wywiadzie (TEN)
  • Zespół Stevensa-Johnsona
  • Zespół antyfosfolipidowy UWAGA: Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zarejestrować