Ниволумаб и дазатиниб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный диагноз Ph+ ОЛЛ.

• Обнаружение одного из следующих должно присутствовать:

  • t(9;22)(q34;q11) или трехсторонний вариант с помощью метафазной цитогенетики
  • Положительный статус области кластера точки разрыва (BCR)-Абельсона (ABL) по данным молекулярного анализа с качественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) или флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH)

• Пациенты должны иметь первично-рефрактерный ОЛЛ, основанный на неспособности достичь гематологической или молекулярной ремиссии после индукционной терапии дазатинибом и стероидами или дазатинибом и химиотерапией, или иметь рецидив после лечения ингибитором тирозинкиназы с химиотерапией или без нее.

  • Примечание. Предварительный курс дазатиниба и индукционной терапии стероидами должен включать дазатиниб в дозе 140 мг перорально ежедневно в дни 1–84 и преднизон в дозе 60 мг/м^2 (максимальная доза 120 мг или эквивалентная доза стероидов) в дни 1–28; если пациенты не могли переносить полную дозу стероидов во время индукционной терапии, они все равно будут соответствовать критериям
  • Примечание. Пациенты с рефрактерным или рецидивирующим заболеванием центральной нервной системы будут иметь право на участие.
• Предшествующая химиотерапия или лечение ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), кроме дазатиниба, должны быть >= 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.

• Перед регистрацией пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2 x установленный верхний предел нормы (IULN)
  • Общий билирубин < 2,0 x IULN (если не диагностирован синдром Жильбера); если есть подозрение, что лейкемическая инфильтрация печени вызывает нарушения функции печени, пациент по-прежнему будет соответствовать требованиям с одобрения главного исследователя (PI).
  • Креатинин < 2 x IULN
  • Клиренс креатинина > 40 мл/мин (по Кокрофту-Голту)

• Женщины детородного возраста (FOCBP) должны иметь отрицательный тест на беременность в течение 7 дней после регистрации.

  • Примечание. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
    • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)
• Женщины не должны кормить грудью на момент регистрации в исследовании.

• Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом должны договориться об использовании двух эффективных средств контроля над рождаемостью.

  • Для женщин контрацепция должна продолжаться в течение 23 недель после последней дозы ниволумаба и 12 недель после последней дозы дазатиниба, чтобы обеспечить полное выведение препарата и его основных метаболитов из организма.
  • Для мужчин контрацепция должна продолжаться в течение 31 недели после ниволумаба и 12 недель после дазатиниба.
• Пациенты должны иметь возможность понять и готовность подписать письменное информированное согласие до регистрации в исследовании.

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты в течение 5 периодов полувыведения препарата (если известно); если период полувыведения неизвестен, исследуемые препараты не следует принимать в течение двух недель.
• Пациенты не имеют права на участие, если у них имеется непереносимость последней предшествующей ИТК (кроме дазатиниба) в минимально возможной эффективной дозе, определяемой как степень токсичности >= 3, которая считается, по крайней мере, возможной, связанной с этой ИТК; также исключаются пациенты с непереносимостью или аллергией на дазатиниб, прекратившие предыдущую терапию из-за нежелательного явления >= степени 2, связанного с лечением.
• Пациенты не должны иметь в анамнезе анафилактическую реакцию 4 степени на терапию моноклональными антителами или известные реакции гиперчувствительности на препараты, содержащие полисорбат 90.
• Пациенты не должны получать какую-либо предшествующую терапию анти-PD-1, лигандом 1 против программируемой гибели клеток 1 (PD-L1), лигандом 2 против программируемой гибели клеток 1 (PD-L2), антикластером дифференцировки ( CD)137 или антитело против цитотоксического лиганда белка 4, ассоциированного с т-лимфоцитами (CTLA-4) (или любое антитело или лекарство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек; при возникновении вопросов или неясностей обращайтесь к ИП или менеджеру по обеспечению качества (КАМ)

• Пациенты, перенесшие аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), не имеют права, если они соответствуют любому из следующих условий:

  • трансплантация в течение 2 месяцев после цикла 1, день 1 (C1D1)
  • Имеет клинически значимую реакцию «трансплантат против хозяина», требующую лечения
  • Обладает стойкой негематологической токсичностью >= 3 степени, связанной с трансплантатом
• Одновременное применение сильных ингибиторов изофермента цитохрома р450, семейства 3, подсемейства а, полипептида 4 (CYP3A4) не допускается; должен иметь период вымывания, в 5 раз превышающий период полувыведения соединения перед первой дозой дазатиниба.
• Не допускается одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT, сильно связанных с пируэтной желудочковой тахикардией.
• Пациенты с известной мутацией ABL-киназы, устойчивой к дазатинибу, такой как T315I, не подходят; для подтверждения, пожалуйста, свяжитесь с PI

• Пациенты с любым серьезным или неконтролируемым заболеванием, которое может повлиять на способность субъекта получать протокольную терапию, не имеют права; они включают, но не ограничиваются:

  • Активная инфекция, плохо контролируемая
  • Известный плевральный или перикардиальный выпот на исходном уровне
  • Клинически значимое желудочно-кишечное заболевание или дисфункция пищеварения, нарушающие всасывание дазатиниба
  • Легочная артериальная гипертензия

  • Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, в том числе:

    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после регистрации
    • Неконтролируемая стенокардия или застойная сердечная недостаточность в течение 3 месяцев с даты регистрации
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <40%

    • Значительные нарушения сердечной проводимости, в том числе:

      • Клинически значимая желудочковая аритмия в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
      • Блокада сердца второй или третьей степени в анамнезе (за исключением блокады сердца 1-го типа второй степени)
      • Скорректированный интервал QT (QTc) > 500 мс, если нет кардиостимулятора
  • Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
  • Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием; (Примечание: к участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера)
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Любое другое заболевание или состояние, которое, по мнению лечащего исследователя, может помешать соблюдению режима исследования или поставить под угрозу безопасность пациента или конечные точки исследования.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права
• Пациенты не имеют права, если у них есть известный положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитела к вирусу гепатита С [HCV]), указывающий на острую инфекцию; Примечание. Пациентам с признаками хронического гепатита В будет разрешено зарегистрироваться, если они будут принимать соответствующие подавляющие препараты под руководством гепатолога и с одобрения PI.
• Пациенты с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) не имеют права.
• Пациенты не должны получать терапию живой вакциной для профилактики инфекционных заболеваний в течение 28 дней после введения первой дозы ниволумаба.
• Пациенты, которые не могут глотать пероральные лекарства, не имеют права.

• Следует исключить пациентов с активным аутоиммунным заболеванием или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которое может рецидивировать, что может повлиять на функцию жизненно важных органов или потребовать иммуносупрессивного лечения, включая хроническое длительное системное применение кортикостероидов (определяемое как применение кортикостероидов в течение одного месяца или более); они включают, но не ограничиваются пациентами с историей:

  • Иммунозависимое неврологическое заболевание
  • Рассеянный склероз
  • Аутоиммунная (демиелинизирующая) невропатия
  • Синдром Гийена-Барре
  • Миастения гравис
  • Системное аутоиммунное заболевание, такое как системная красная волчанка (СКВ)
  • Заболевания соединительной ткани
  • склеродермия
  • Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)
  • Крона
  • Язвенный колит
  • Пациенты с токсическим эпидермальным некролизом (ТЭН) в анамнезе
  • Синдром Стивенса-Джонсона
  • Антифосфолипидный синдром ПРИМЕЧАНИЕ. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.