Nivolumab og Dasatinib til behandling af patienter med recidiverende eller refraktær Philadelphia-kromosompositiv akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienterne skal have en histologisk bekræftet diagnose Ph+ ALL

• Påvisning af et af følgende skal være til stede:

  • t(9;22)(q34;q11) eller 3-vejs variant ved metafase cytogenetik
  • Breakpoint cluster region (BCR)-Abelson (ABL) positiv status ved molekylær analyse med kvalitativ polymerasekædereaktion (PCR) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH)

• Patienter skal have primær refraktær ALL baseret på manglende hæmatologisk eller molekylær remission efter induktionsterapi med dasatinib og steroider eller dasatinib og kemoterapi, eller have recidiv efter behandling med en tyrosinkinasehæmmer med eller uden kemoterapi

  • Bemærk: Tidligere behandling med dasatinib og steroidinduktion skulle have inkluderet dasatinib 140 mg PO daglig på dag 1-84 og prednison 60 mg/m^2 (begrænset til 120 mg eller tilsvarende steroiddosis) på dag 1-28; hvis patienter ikke var i stand til at tolerere fuld steroiddosis under induktionsbehandling, vil de stadig være berettigede
  • Bemærk: Patienter med refraktær eller recidiverende sygdom i centralnervesystemet vil være berettiget
• Forudgående kemoterapi eller tyrosinkinasehæmmer (TKI) behandling, bortset fra dasatinib, skal være >= 7 dage før første dosis af forsøgsmiddel
• Patienter skal udvise en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion før registrering, som defineret nedenfor:

  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2 x institutionel øvre normalgrænse (IULN)
  • Total bilirubin < 2,0 x IULN (medmindre Gilbert syndrom er blevet diagnosticeret); hvis leukæmi infiltration af leveren er mistænkt for at forårsage leverfunktionsabnormiteter, vil patienten stadig være berettiget med principal investigator (PI) godkendelse
  • Kreatinin < 2 x IULN
  • Kreatininclearance > 40 ml/min (målt med Cockroft-Gault)

• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter registreringen

  • Bemærk: En FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, som har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
    • Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)
• Kvinder må ikke amme på tidspunktet for studietilmelding

• Kvinder og mænd med reproduktionspotentiale bør acceptere at bruge to effektive præventionsmidler

  • For kvinder bør prævention fortsætte i 23 uger efter den sidste dosis nivolumab og 12 uger efter den sidste dosis af dasatinib for at tillade fuldstændig clearance af lægemidlet og dets vigtigste metabolitter fra kroppen
  • For mænd bør prævention fortsætte i 31 uger efter nivolumab og 12 uger efter dasatinib
• Patienter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke forud for registrering på undersøgelse

Ekskluderingskriterier:

• Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler inden for 5 halveringstider af lægemidlet (hvis kendt); hvis halveringstiden ikke er kendt, bør forsøgsmidler ikke tages inden for to uger
• Patienter er ikke kvalificerede, hvis de har en intolerance over for den seneste tidligere TKI (bortset fra dasatinib) ved den lavest mulige effektive dosis, defineret som en grad >= 3 toksicitet, der anses for i det mindste muligvis at være relateret til den pågældende TKI; patienter er også udelukket, hvis de er intolerante eller allergiske over for dasatinib og seponerer tidligere behandling på grund af en behandlingsrelateret bivirkning >= grad 2
• Patienter må ikke have en historie med en grad 4 anafylaktisk reaktion på monoklonalt antistofbehandling eller kendte overfølsomhedsreaktioner over for lægemidler formuleret med polysorbat 90
• Patienter må ikke have haft nogen tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-programmeret celledød 1 ligand 1 (PD-L1), anti-programmeret celledød 1 ligand 2 (PD-L2), anti-klynge af differentiering ( CD)137 eller anti-cytotoksisk t-lymfocyt-associeret protein 4-ligand (CTLA-4) antistof (eller ethvert antistof eller lægemiddel, der er specifikt rettet mod T-celle-costimulering eller checkpoint-veje; for spørgsmål eller usikkerheder, kontakt venligst PI eller kvalitetssikringslederen (QAM)

• Patienter, der har fået foretaget en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), er ikke kvalificerede, hvis de opfylder nogen af ​​følgende:

  • transplantation er inden for 2 måneder fra cyklus 1, dag 1 (C1D1)
  • Har klinisk signifikant graft-versus-host-sygdom, der kræver behandling
  • Har >= grad 3 vedvarende ikke-hæmatologisk toksicitet relateret til transplantationen
• Samtidig brug af stærke hæmmere af cytochrom p450, familie 3, subfamilie a, polypeptid 4 (CYP3A4) isoenzymet er ikke tilladt; skal have en udvaskningsperiode på 5 gange stoffets halveringstid før første dasatinib-dosis
• Samtidig brug af QT-forlængende midler, der er stærkt forbundet med torsades de pointes, er ikke tilladt
• Patienter, der har en kendt dasatinib-resistent ABL-kinasemutation, såsom T315I, er ikke kvalificerede; for bekræftelse, kontakt venligst PI

• Patienter, der har en alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolterapi, er ikke kvalificerede; disse omfatter, men er ikke begrænset til:

  • Aktiv infektion, der ikke er godt kontrolleret
  • Kendt pleural eller perikardiel effusion ved baseline
  • Klinisk signifikant gastrointestinal sygdom eller fordøjelsesbesvær, der kompromitterer absorptionen af ​​dasatinib
  • Pulmonal arteriel hypertension

  • Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder:

    • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter tilmeldingsdato
    • Ukontrolleret angina eller kongestiv hjertesvigt inden for 3 måneder efter tilmeldingsdato
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %

    • Betydelig hjerteledningsabnormitet, herunder:

      • Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes)
      • Anamnese med anden eller tredje grads hjerteblok (undtagen anden grads type 1)
      • Korrigeret QT (QTc) interval > 500 msek, medmindre der er en pacemaker til stede
  • Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år, bortset fra lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst
  • Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom; (Bemærk: Personer med vitiligo, type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, er tilladt at tilmelde sig)
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som den behandlende investigator mener vil forstyrre undersøgelsens overholdelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsens endepunkter
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, er ikke berettigede
• Patienter er ikke berettigede, hvis de har en kendt positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (hepatitis C virus [HCV] antistof), der indikerer akut infektion; Bemærk: Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-infektion vil få lov til at tilmelde sig, hvis de får passende undertrykkende medicin under ledelse af en hepatolog og med PI-godkendelse
• Patienter, der vides at være positive for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), er ikke kvalificerede
• Patienter må ikke have levende vaccinebehandlinger til forebyggelse af infektionssygdomme inden for 28 dage efter første nivolumab-dosis
• Patienter, der ikke er i stand til at sluge oral medicin, er ikke berettigede

• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive kroniske forlængede systemiske kortikosteroider (defineret som kortikosteroidbrug af en måned eller mere), bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med:

  • Immunrelateret neurologisk sygdom
  • Multipel sclerose
  • Autoimmun (demyeliniserende) neuropati
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemisk autoimmun sygdom såsom systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Bindevævssygdomme
  • Sklerodermi
  • Inflammatorisk tarmsygdom (IBD)
  • Crohns
  • Colitis ulcerosa
  • Patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN)
  • Stevens-Johnsons syndrom
  • Anti-phospholipid syndrom BEMÆRK: Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig