Nivolumab und Dasatinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine histologisch bestätigte Diagnose von Ph+ ALL haben

• Erkennung von einem der folgenden muss vorhanden sein:

  • t(9;22)(q34;q11) oder 3-Wege-Variante durch Metaphase-Zytogenetik
  • Breakpoint-Cluster-Region (BCR)-Abelson (ABL) positiver Status durch molekulare Analyse mit qualitativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)

• Die Patienten müssen eine primär refraktäre ALL haben, die darauf beruht, dass nach einer Induktionstherapie mit Dasatinib und Steroiden oder Dasatinib und Chemotherapie keine hämatologische oder molekulare Remission erreicht wurde, oder nach einer Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor mit oder ohne Chemotherapie einen Rückfall erlitten haben

  • Hinweis: Der vorherige Verlauf einer Dasatinib- und Steroid-Induktionstherapie sollte Dasatinib 140 mg p.o. täglich an den Tagen 1–84 und Prednison 60 mg/m^2 (auf 120 mg oder eine äquivalente Steroiddosis begrenzt) an den Tagen 1–28 enthalten haben; Wenn Patienten während der Induktionstherapie nicht in der Lage waren, die volle Steroiddosis zu vertragen, sind sie dennoch förderfähig
  • Hinweis: Patienten mit refraktärer oder rezidivierender Erkrankung des Zentralnervensystems sind förderfähig
• Eine vorangegangene Chemotherapie oder Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), abgesehen von Dasatinib, muss >= 7 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats liegen
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 aufweisen

• Die Patienten müssen vor der Registrierung eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN)
  • Gesamtbilirubin < 2,0 x IULN (sofern kein Gilbert-Syndrom diagnostiziert wurde); Wenn der Verdacht besteht, dass eine Leukämie-Infiltration der Leber Leberfunktionsstörungen verursacht, ist der Patient dennoch mit Genehmigung des Hauptprüfarztes (PI) förderfähig
  • Kreatinin < 2 x IULN
  • Kreatinin-Clearance > 40 ml/min (gemessen nach Cockroft-Gault)

• Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben

  • Hinweis: Eine FOCBP ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

    • Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen
    • Hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation (und war daher seit > 12 Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal)
• Frauen dürfen zum Zeitpunkt der Studienregistrierung nicht stillen

• Frauen und Männer im gebärfähigen Alter sollten sich darauf einigen, zwei wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden

  • Bei Frauen sollte die Empfängnisverhütung 23 Wochen nach der letzten Nivolumab-Dosis und 12 Wochen nach der letzten Dasatinib-Dosis fortgesetzt werden, um eine vollständige Clearance des Arzneimittels und seiner Hauptmetaboliten aus dem Körper zu ermöglichen
  • Bei Männern sollte die Empfängnisverhütung 31 Wochen nach Nivolumab und 12 Wochen nach Dasatinib fortgesetzt werden
• Die Patienten müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, vor der Registrierung für die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments (falls bekannt) keine anderen Prüfsubstanzen erhalten; wenn die Halbwertszeit nicht bekannt ist, sollten Prüfpräparate nicht innerhalb von zwei Wochen eingenommen werden
• Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie eine Unverträglichkeit gegenüber dem letzten früheren TKI (außer Dasatinib) in der niedrigstmöglichen wirksamen Dosis haben, definiert als eine Toxizität von Grad >= 3, die als zumindest möglicherweise mit diesem TKI zusammenhängend angesehen wird; Patienten sind ebenfalls ausgeschlossen, wenn sie gegenüber Dasatinib intolerant oder allergisch sind und die vorherige Therapie aufgrund eines behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisses >= Grad 2 abgebrochen haben
• Die Patienten dürfen keine anaphylaktische Reaktion Grad 4 auf eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern in der Vorgeschichte oder bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf mit Polysorbat 90 formulierte Arzneimittel haben
• Die Patienten dürfen zuvor keine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-Programmierter-Zelltod-1-Ligand 1 (PD-L1), Anti-Programmierter-Zelltod-1-Ligand 2 (PD-L2), Anti-Differenzierungscluster ( CD)137 oder antizytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Protein-4-Ligand (CTLA-4)-Antikörper (oder Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielen; bei Fragen oder Unklarheiten wenden Sie sich bitte an den PI oder Qualitätssicherungsmanager (QAM)

• Patienten, die sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben, sind nicht förderfähig, wenn sie eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Transplantation innerhalb von 2 Monaten nach Zyklus 1, Tag 1 (C1D1)
  • Hat eine klinisch signifikante Graft-versus-Host-Erkrankung, die behandelt werden muss
  • Hat >= Grad 3 anhaltende nicht-hämatologische Toxizität im Zusammenhang mit der Transplantation
• Die gleichzeitige Anwendung starker Inhibitoren des Isoenzyms Cytochrom p450, Familie 3, Unterfamilie a, Polypeptid 4 (CYP3A4) ist nicht zulässig; muss vor der ersten Dasatinib-Dosis eine Auswaschphase haben, die das Fünffache der Halbwertszeit der Verbindung beträgt
• Die gleichzeitige Anwendung von QT-verlängernden Mitteln, die stark mit Torsades de Pointes assoziiert sind, ist nicht erlaubt
• Patienten mit einer bekannten Dasatinib-resistenten ABL-Kinase-Mutation wie T315I sind nicht geeignet; Zur Bestätigung wenden Sie sich bitte an PI

• Patienten mit einer schwerwiegenden oder unkontrollierten medizinischen Störung, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, eine Protokolltherapie zu erhalten, sind nicht förderfähig; Dazu gehören unter anderem:

  • Aktive Infektion, die nicht gut kontrolliert wird
  • Bekannter Pleura- oder Perikarderguss zu Studienbeginn
  • Klinisch signifikante gastrointestinale Erkrankung oder Verdauungsstörung, die die Resorption von Dasatinib beeinträchtigt
  • Pulmonale Hypertonie

  • Unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibungsdatum
    • Unkontrollierte Angina pectoris oder kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 3 Monaten nach dem Einschreibungsdatum
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %

    • Signifikante Herzleitungsstörung, einschließlich:

      • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
      • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (außer Typ 1 zweiten Grades)
      • Korrigiertes QT (QTc)-Intervall > 500 ms, sofern kein Herzschrittmacher vorhanden ist
  • Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinome der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust
  • Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung; (Hinweis: Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden).
  • Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
  • Alle anderen Krankheiten oder Zustände, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Compliance der Studie beeinträchtigen oder die Sicherheit des Patienten oder die Endpunkte der Studie gefährden würden
• Schwangere oder stillende Patientinnen sind nicht förderfähig
• Patienten sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie einen bekannten positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper) haben, was auf eine akute Infektion hinweist; Hinweis: Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Infektion dürfen sich anmelden, wenn sie unter der Leitung eines Hepatologen und mit PI-Zulassung geeignete supprimierende Medikamente einnehmen
• Patienten, die bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder das bekannte erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Nivolumab-Dosis keine Lebendimpfstofftherapien zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten erhalten
• Patienten, die orale Medikamente nicht schlucken können, sind nicht förderfähig

• Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer möglicherweise wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann oder eine immunsuppressive Behandlung erfordert, einschließlich chronisch verlängerter systemischer Kortikosteroide (definiert als Anwendung von Kortikosteroiden mit einer Dauer von einem Monat oder länger), sollten ausgeschlossen werden; Dazu gehören unter anderem Patienten mit einer Vorgeschichte von:

  • Immunbedingte neurologische Erkrankung
  • Multiple Sklerose
  • Autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie
  • Guillain Barre-Syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemische Autoimmunerkrankungen wie systemischer Lupus erythematodes (SLE)
  • Erkrankungen des Bindegewebes
  • Sklerodermie
  • Entzündliche Darmerkrankung (CED)
  • Crohns
  • Colitis ulcerosa
  • Patienten mit toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) in der Vorgeschichte
  • Stevens-Johnson-Syndrom
  • Anti-Phospholipid-Syndrom HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen teilnehmen