Nivolumab en dasatinib bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigde diagnose van Ph+ ALL hebben

• Detectie van een van de volgende moet aanwezig zijn:

  • t(9;22)(q34;q11) of 3-weg variant door metafase cytogenetica
  • Breekpuntclusterregio (BCR)-Abelson (ABL) positieve status door moleculaire analyse met kwalitatieve polymerasekettingreactie (PCR) of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)

• Patiënten moeten primaire refractaire ALL hebben op basis van het niet bereiken van hematologische of moleculaire remissie na inductietherapie met dasatinib en steroïden of dasatinib en chemotherapie, of een terugval hebben gehad na behandeling met een tyrosinekinaseremmer met of zonder chemotherapie

  • Opmerking: de eerdere kuur met dasatinib en steroïde-inductietherapie had dagelijks 140 mg dasatinib oraal moeten bevatten op dag 1-84 en prednison 60 mg/m^2 (afgetopt op 120 mg, of equivalente dosis steroïden) op dag 1-28; als patiënten tijdens de inductietherapie de volledige dosis steroïden niet konden verdragen, komen ze nog steeds in aanmerking
  • Opmerking: Patiënten met refractaire of recidiverende ziekte in het centrale zenuwstelsel komen in aanmerking
• Voorafgaande behandeling met chemotherapie of tyrosinekinaseremmer (TKI), afgezien van dasatinib, moet >= 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel plaatsvinden
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2 vertonen

• Patiënten moeten voorafgaand aan registratie een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) < 2 x institutionele bovengrens van normaal (IULN)
  • Totaal bilirubine < 2,0 x IULN (tenzij het syndroom van Gilbert is vastgesteld); als wordt vermoed dat leukemie-infiltratie van de lever leverfunctieafwijkingen veroorzaakt, komt de patiënt nog steeds in aanmerking met goedkeuring van de hoofdonderzoeker (PI)
  • Creatinine < 2 x IULN
  • Creatinineklaring > 40 ml/min (gemeten door Cockroft-Gault)

• Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) moeten binnen 7 dagen na registratie een negatieve zwangerschapstest ondergaan

  • Opmerking: Een FOCBP is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair is gebleven) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
    • Heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden (en is daarom niet van nature postmenopauzaal geweest gedurende > 12 maanden)
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven op het moment van registratie voor het onderzoek

• Vrouwen en mannen van reproductief potentieel moeten overeenkomen om twee effectieve anticonceptiemiddelen te gebruiken

  • Voor vrouwen moet de anticonceptie worden voortgezet gedurende 23 weken na de laatste dosis nivolumab en 12 weken na de laatste dosis dasatinib om volledige klaring van het geneesmiddel en zijn belangrijkste metabolieten uit het lichaam mogelijk te maken
  • Voor mannen moet anticonceptie worden voortgezet gedurende 31 weken na nivolumab en 12 weken na dasatinib
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en de bereidheid hebben om voorafgaand aan de registratie voor het onderzoek een schriftelijke toestemming te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten krijgen mogelijk geen andere onderzoeksagentia binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (indien bekend); als de halfwaardetijd niet bekend is, mogen onderzoeksgeneesmiddelen niet binnen twee weken worden ingenomen
• Patiënten komen niet in aanmerking als ze een intolerantie hebben voor de meest recente eerdere TKI (anders dan dasatinib) bij de laagst mogelijke effectieve dosis, gedefinieerd als een graad >= 3 toxiciteit die op zijn minst mogelijk verband houdt met die TKI; patiënten worden ook uitgesloten als ze intolerant of allergisch zijn voor dasatinib en eerdere therapie hebben gestaakt vanwege een >= graad 2 behandelingsgerelateerde bijwerking
• Patiënten mogen geen voorgeschiedenis hebben van een graad 4 anafylactische reactie op therapie met monoklonale antilichamen of bekende overgevoeligheidsreacties op geneesmiddelen geformuleerd met polysorbaat 90
• Patiënten mogen geen eerdere behandeling hebben gehad met een anti-PD-1, anti-geprogrammeerde celdood 1 ligand 1 (PD-L1), anti-geprogrammeerde celdood 1 ligand 2 (PD-L2), anti-cluster van differentiatie ( CD)137 of anti-cytotoxisch t-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4-ligand (CTLA-4) antilichaam (of een antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op T-cel costimulatie of controlepuntroutes; neem voor vragen of onzekerheden contact op met de PI of kwaliteitsborgingsmanager (QAM)

• Patiënten die een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan, komen niet in aanmerking als ze aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

  • transplantatie is binnen 2 maanden vanaf cyclus 1, dag 1 (C1D1)
  • Heeft een klinisch significante graft-versus-hostziekte die behandeling vereist
  • Heeft >= graad 3 aanhoudende niet-hematologische toxiciteit gerelateerd aan de transplantatie
• Gelijktijdig gebruik van sterke remmers van het iso-enzym cytochroom p450, familie 3, subfamilie a, polypeptide 4 (CYP3A4) is niet toegestaan; moet een uitwasperiode hebben van 5 keer de halfwaardetijd van de verbinding vóór de eerste dosis dasatinib
• Gelijktijdig gebruik van QT-verlengende middelen die sterk geassocieerd zijn met torsades de pointes is niet toegestaan
• Patiënten met een bekende dasatinib-resistente ABL-kinase-mutatie zoals T315I komen niet in aanmerking; Neem voor bevestiging contact op met PI

• Patiënten met een ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die het vermogen van de proefpersoon om protocoltherapie te ontvangen zou belemmeren, komen niet in aanmerking; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

  • Actieve infectie die niet goed onder controle is
  • Bekende pleurale of pericardiale effusie bij baseline
  • Klinisch significante gastro-intestinale ziekte of spijsverteringsdisfunctie die de absorptie van dasatinib in gevaar brengt
  • Pulmonale arteriële hypertensie

  • Ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, waaronder:

    • Myocardinfarct binnen 6 maanden na inschrijvingsdatum
    • Ongecontroleerde angina pectoris of congestief hartfalen binnen 3 maanden na inschrijvingsdatum
    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40%

    • Significante cardiale geleidingsafwijkingen, waaronder:

      • Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie (zoals ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
      • Geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (behalve tweedegraads type 1)
      • Gecorrigeerd QT (QTc)-interval > 500 msec, tenzij er een pacemaker aanwezig is
  • Eerdere maligniteiten actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst
  • Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte; (Opmerking: proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven)
  • Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
  • Elke andere ziekte of aandoening waarvan de behandelend onderzoeker denkt dat deze de naleving van de studie zou verstoren of de veiligheid van de patiënt of de eindpunten van de studie in gevaar zou brengen
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, komen niet in aanmerking
• Patiënten komen niet in aanmerking als ze een bekende positieve test hebben voor hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (hepatitis C-virus [HCV] antilichaam) wat wijst op een acute infectie; Opmerking: patiënten met tekenen van chronische hepatitis B-infectie mogen zich inschrijven als ze geschikte onderdrukkende medicijnen gebruiken onder leiding van een hepatoloog en met PI-goedkeuring
• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) komen niet in aanmerking
• Patiënten mogen binnen 28 dagen na de eerste dosis nivolumab geen levende vaccinbehandelingen ondergaan ter preventie van infectieziekten
• Patiënten die orale medicatie niet kunnen slikken, komen niet in aanmerking

• Patiënten met een actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van een mogelijk terugkerende auto-immuunziekte, die de functie van vitale organen kan aantasten of die een immuunonderdrukkende behandeling nodig hebben, waaronder chronisch langdurig systemische corticosteroïden (gedefinieerd als gebruik van corticosteroïden gedurende één maand of langer), moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van:

  • Immuungerelateerde neurologische ziekte
  • Multiple sclerose
  • Auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie
  • Guillain-Barre-syndroom
  • Myasthenia gravis
  • Systemische auto-immuunziekte zoals systemische lupus erythematosus (SLE)
  • Bindweefselziekten
  • Sclerodermie
  • Inflammatoire darmaandoening (IBD)
  • Crohn
  • Colitis ulcerosa
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van toxische epidermale necrolyse (TEN)
  • Stevens-Johnson-syndroom
  • Antifosfolipidensyndroom OPMERKING: personen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen worden ingeschreven