Nivolumab a dasatinib v léčbě pacientů s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií s pozitivním Philadelphia chromozomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu Ph+ ALL

• Musí být přítomna detekce jednoho z následujících:

  • t(9;22)(q34;q11) nebo 3-cestná varianta podle metafázové cytogenetiky
  • Breakpoint cluster region (BCR)-Abelson (ABL) pozitivní stav molekulární analýzou s kvalitativní polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH)

• Pacienti musí mít primární refrakterní ALL na základě selhání při dosažení hematologické nebo molekulární remise po indukční terapii dasatinibem a steroidy nebo dasatinibem a chemoterapií, nebo u nich došlo k relapsu po léčbě inhibitorem tyrozinkinázy s chemoterapií nebo bez ní

  • Poznámka: Předchozí léčba dasatinibem a steroidní indukční terapií by měla zahrnovat dasatinib 140 mg PO denně ve dnech 1-84 a prednison 60 mg/m^2 (s omezením na 120 mg nebo ekvivalentní dávku steroidu) ve dnech 1-28; pokud pacienti nebyli schopni tolerovat plnou dávku steroidů během indukční terapie, budou stále vhodní
  • Poznámka: Pacienti s refrakterním nebo recidivujícím onemocněním centrálního nervového systému budou způsobilí
• Předchozí chemoterapie nebo léčba inhibitorem tyrozinkinázy (TKI), kromě dasatinibu, musí být >= 7 dní před první dávkou zkoumané látky
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Pacienti musí mít před registrací odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2 x institucionální horní hranice normálu (IULN)
  • Celkový bilirubin < 2,0 x IULN (pokud nebyl diagnostikován Gilbertův syndrom); pokud existuje podezření, že leukemická infiltrace jater způsobuje abnormality jaterních funkcí, pacient bude stále způsobilý se souhlasem hlavního zkoušejícího (PI)
  • Kreatinin < 2 x IULN
  • Clearance kreatininu > 40 ml/min (měřeno Cockroft-Gaultem)

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od registrace

  • Poznámka: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • Neprodělal hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
    • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)
• Ženy v době registrace ke studiu nesmí kojit

• Ženy a muži s reprodukčním potenciálem by se měli dohodnout na použití dvou účinných prostředků antikoncepce

  • U žen by měla antikoncepce pokračovat po dobu 23 týdnů po poslední dávce nivolumabu a 12 týdnů po poslední dávce dasatinibu, aby se umožnilo úplné odstranění léku a jeho hlavních metabolitů z těla
  • U mužů by antikoncepce měla pokračovat 31 týdnů po nivolumabu a 12 týdnů po dasatinibu
• Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas před registrací do studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky během 5 poločasů léčiva (pokud jsou známy); není-li poločas znám, neměly by se zkoumané látky užívat během dvou týdnů
• Pacienti nejsou způsobilí, pokud mají nesnášenlivost poslední předchozí TKI (jiné než dasatinib) při nejnižší možné účinné dávce, definované jako toxicita stupně >= 3, která je považována za přinejmenším spojenou s touto TKI; pacienti jsou také vyloučeni, pokud netolerují nebo alergičtí na dasatinib a byla jim přerušena předchozí léčba z důvodu nežádoucího účinku >= stupně 2 souvisejícího s léčbou
• Pacienti nesmí mít v anamnéze anafylaktickou reakci 4. stupně na terapii monoklonálními protilátkami nebo známé reakce přecitlivělosti na léky formulované s polysorbátem 90
• Pacienti nesměli mít žádnou předchozí terapii anti-PD-1, anti-programovaná buněčná smrt 1 ligand 1 (PD-L1), anti-programovaná buněčná smrt 1 ligand 2 (PD-L2), anti-shluk diferenciace ( CD)137 nebo protilátka proti cytotoxickému proteinu 4 ligandu asociovaného s t-lymfocyty (CTLA-4) (nebo jakákoli protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo na dráhy kontrolních bodů; v případě dotazů nebo nejasností se prosím obraťte na PI nebo manažera pro zajištění kvality (QAM)

• Pacienti, kteří podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), nejsou způsobilí, pokud splňují některou z následujících podmínek:

  • transplantace je do 2 měsíců od cyklu 1, den 1 (C1D1)
  • Má klinicky významné onemocnění štěpu proti hostiteli vyžadující léčbu
  • Má >= stupeň 3 přetrvávající nehematologické toxicity související s transplantací
• Současné užívání silných inhibitorů izoenzymu cytochromu p450, rodina 3, podrodina a, polypeptid 4 (CYP3A4), není povoleno; musí mít před první dávkou dasatinibu vymývací období 5násobku poločasu rozpadu sloučeniny
• Současné užívání látek prodlužujících QT interval silně spojených s torsades de pointes není povoleno
• Pacienti, kteří mají známou mutaci ABL-kinázy rezistentní na dasatinib, jako je T315I, nejsou způsobilí; pro potvrzení kontaktujte PI

• Pacienti, kteří mají jakoukoli závažnou nebo nekontrolovanou zdravotní poruchu, která by narušila schopnost subjektu přijímat protokolární terapii, nejsou způsobilí; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na:

  • Aktivní infekce, která není dobře kontrolována
  • Známý pleurální nebo perikardiální výpotek na počátku
  • Klinicky významné gastrointestinální onemocnění nebo trávicí dysfunkce ohrožující absorpci dasatinibu
  • Plicní arteriální hypertenze

  • Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

    • Infarkt myokardu do 6 měsíců od data zařazení
    • Nekontrolovaná angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání do 3 měsíců od data zařazení
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 %

    • Významná abnormalita srdečního vedení, včetně:

      • Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes)
      • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně (kromě druhého stupně typu 1)
      • Korigovaný interval QT (QTc) > 500 ms, pokud není přítomen kardiostimulátor
  • Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let, s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu
  • Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním; (Poznámka: Zaregistrovat se mohou jedinci s vitiligem, diabetes mellitus typu I, hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče)
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
  • Jakákoli jiná nemoc nebo stav, o kterém se ošetřující zkoušející domnívá, že by narušovaly dodržování studie nebo by ohrozily bezpečnost pacienta nebo koncové body studie
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé
• Pacienti nejsou způsobilí, pokud mají známý pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka proti viru hepatitidy C [HCV]), což naznačuje akutní infekci; Poznámka: Pacientům s prokázanou chronickou infekcí hepatitidou B bude umožněno zapsat se, pokud budou užívat vhodné supresivní léky pod vedením hepatologa a se schválením PI.
• Pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS), nejsou způsobilí
• Během 28 dnů po první dávce nivolumabu pacienti nesmí podstoupit léčbu živou vakcínou k prevenci infekčních onemocnění
• Pacienti, kteří nejsou schopni polykat perorální léky, nejsou způsobilí

• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s autoimunitním onemocněním v anamnéze, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně chronicky prodloužených systémových kortikosteroidů (definovaných jako užívání kortikosteroidů po dobu jednoho měsíce nebo déle), by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou:

  • Neurologické onemocnění související s imunitou
  • Roztroušená skleróza
  • Autoimunitní (demyelinizační) neuropatie
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE)
  • Nemoci pojivové tkáně
  • Sklerodermie
  • Zánětlivé onemocnění střev (IBD)
  • Crohnovi
  • Ulcerózní kolitida
  • Pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN)
  • Stevens-Johnsonův syndrom
  • Antifosfolipidový syndrom POZNÁMKA: Zapsat se mohou jedinci s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče.