Nivolumabe e Dasatinibe no tratamento de pacientes com leucemia linfoblástica aguda recidivante ou refratária com cromossomo Filadélfia positivo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico confirmado histologicamente de Ph+ ALL

• A detecção de um dos seguintes deve estar presente:

  • t(9;22)(q34;q11) ou variante de 3 vias por citogenética de metáfase
  • Status positivo da região do cluster de ponto de interrupção (BCR)-Abelson (ABL) por análise molecular com reação em cadeia da polimerase qualitativa (PCR) ou hibridização in situ fluorescente (FISH)

• Os pacientes devem ter LLA refratária primária com base na falha em obter remissão hematológica ou molecular após terapia de indução com dasatinibe e esteroides ou dasatinibe e quimioterapia, ou recidiva após tratamento com um inibidor de tirosina quinase com ou sem quimioterapia

  • Observação: O curso anterior de dasatinibe e terapia de indução de esteroides deveria incluir dasatinibe 140 mg PO diariamente nos dias 1-84 e prednisona 60 mg/m^2 (limitado a 120 mg ou dose de esteroide equivalente) nos dias 1-28; se os pacientes forem incapazes de tolerar a dose total de esteroides durante a terapia de indução, eles ainda serão elegíveis
  • Nota: Pacientes com doença refratária ou recidivante no sistema nervoso central serão elegíveis
• O tratamento anterior com quimioterapia ou inibidor de tirosina quinase (TKI), além do dasatinibe, deve ser >= 7 dias antes da primeira dose do agente experimental
• Os pacientes devem exibir um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula óssea antes do registro, conforme definido abaixo:

  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) < 2 x limite superior institucional do normal (IULN)
  • bilirrubina total < 2,0 x IULN (a menos que a síndrome de Gilbert tenha sido diagnosticada); se houver suspeita de que a infiltração de leucemia no fígado esteja causando anormalidades da função hepática, o paciente ainda será elegível com a aprovação do investigador principal (PI)
  • Creatinina < 2 x IULN
  • Depuração de creatinina > 40 mL/min (medida por Cockroft-Gault)

• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias após o registro

  • Nota: Uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma ligadura de trompas ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
    • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)
• As mulheres não devem estar amamentando no momento do registro no estudo

• Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem concordar em usar dois meios eficazes de controle de natalidade

  • Para as mulheres, a contracepção deve continuar por 23 semanas após a última dose de nivolumab e 12 semanas após a última dose de dasatinib para permitir a depuração completa do fármaco e seus principais metabólitos do organismo
  • Para os homens, a contracepção deve continuar por 31 semanas após o nivolumabe e 12 semanas após o dasatinibe
• Os pacientes devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito antes do registro no estudo

Critério de exclusão:

• Os pacientes podem não estar recebendo nenhum outro agente experimental dentro de 5 meias-vidas do medicamento (se conhecido); se a meia-vida não for conhecida, os agentes experimentais não devem ser tomados dentro de duas semanas
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem intolerância ao TKI anterior mais recente (exceto dasatinibe) na menor dose eficaz possível, definida como uma toxicidade de grau >= 3 considerada pelo menos possivelmente relacionada a esse TKI; os pacientes também são excluídos se forem intolerantes ou alérgicos ao dasatinibe e descontinuarem a terapia anterior devido a um evento adverso relacionado ao tratamento >= grau 2
• Os pacientes não devem ter histórico de reação anafilática de grau 4 à terapia com anticorpo monoclonal ou reações de hipersensibilidade conhecidas a medicamentos formulados com polissorbato 90
• Os pacientes não devem ter feito nenhuma terapia anterior com anti-PD-1, anti-morte celular programada 1 ligante 1 (PD-L1), anti-morte celular programada 1 ligante 2 (PD-L2), anti-cluster de diferenciação ( CD)137 ou anticorpo anti-citotóxico do ligante da proteína 4 associada a linfócitos T (CTLA-4) (ou qualquer anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à co-estimulação de células T ou vias de ponto de controle; para dúvidas ou incertezas, entre em contato com o PI ou gerente de garantia de qualidade (QAM)

• Os pacientes que tiveram transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) não são elegíveis se atenderem a qualquer um dos seguintes:

  • transplante está dentro de 2 meses do ciclo 1, dia 1 (C1D1)
  • Tem doença do enxerto contra o hospedeiro clinicamente significativa que requer tratamento
  • Tem >= toxicidade não hematológica persistente de grau 3 relacionada ao transplante
• O uso concomitante de inibidores fortes da isoenzima do citocromo p450, família 3, subfamília a, polipeptídeo 4 (CYP3A4) não é permitido; deve ter um período de eliminação de 5 vezes a meia-vida do composto antes da primeira dose de dasatinibe
• O uso concomitante de agentes prolongadores do intervalo QT fortemente associados a torsades de pointes não é permitido
• Pacientes com uma mutação ABL-quinase resistente a dasatinibe conhecida, como T315I, não são elegíveis; para confirmação, entre em contato com PI

• Os pacientes que têm qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que prejudique a capacidade do sujeito de receber terapia de protocolo não são elegíveis; estes incluem, mas não estão limitados a:

  • Infecção ativa que não está bem controlada
  • Derrame pleural ou pericárdico conhecido no início do estudo
  • Doença gastrointestinal clinicamente significativa ou disfunção digestiva comprometendo a absorção de dasatinibe
  • Hipertensão arterial pulmonar

  • Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo:

    • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses da data de inscrição
    • Angina não controlada ou insuficiência cardíaca congestiva dentro de 3 meses da data de inscrição
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40%

    • Anormalidade significativa da condução cardíaca, incluindo:

      • História de arritmia ventricular clinicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
      • História de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (exceto para tipo 1 de segundo grau)
      • Intervalo QT (QTc) corrigido > 500 ms, a menos que um marca-passo cardíaco esteja presente
  • Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que foram aparentemente curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama
  • Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita; (Observação: Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever)
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador do tratamento sinta que interferiria na adesão ao estudo ou comprometeria a segurança do paciente ou os desfechos do estudo
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando não são elegíveis
• Os pacientes não são elegíveis se tiverem um teste positivo conhecido para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucléico do vírus da hepatite C (anticorpo do vírus da hepatite C [HCV]) indicando infecção aguda; Nota: Os pacientes com evidência de infecção crônica por hepatite B poderão se inscrever se estiverem tomando medicamentos supressores apropriados sob a direção de um hepatologista e com a aprovação do PI
• Pacientes que sabidamente são positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou conhecida síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) não são elegíveis
• Os pacientes não devem receber terapias de vacinas vivas para prevenção de doenças infecciosas dentro de 28 dias após a primeira dose de nivolumab
• Pacientes incapazes de engolir medicação oral não são elegíveis

• Pacientes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, o que pode afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor, incluindo corticosteróides sistêmicos crônicos prolongados (definidos como uso de corticosteróides por um mês ou mais), devem ser excluídos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de:

  • Doença neurológica relacionada à imunidade
  • Esclerose múltipla
  • Neuropatia autoimune (desmielinizante)
  • A síndrome de Guillain-Barré
  • Miastenia grave
  • Doença autoimune sistêmica, como lúpus eritematoso sistêmico (LES)
  • doenças do tecido conjuntivo
  • Esclerodermia
  • Doença inflamatória intestinal (DII)
  • doença de crohn
  • Colite ulcerativa
  • Pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET)
  • Síndrome de Stevens-Johnson
  • Síndrome antifosfolípide NOTA: Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever