Nivolumab y dasatinib en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológicamente de LLA Ph+

• Debe estar presente la detección de uno de los siguientes:

  • t(9;22)(q34;q11) o variante de 3 vías por citogenética en metafase
  • Estado positivo de la región del grupo de puntos de ruptura (BCR)-Abelson (ABL) mediante análisis molecular con reacción en cadena de la polimerasa cualitativa (PCR) o hibridación in situ con fluorescencia (FISH)

• Los pacientes deben tener LLA refractaria primaria basada en la imposibilidad de lograr una remisión hematológica o molecular después de la terapia de inducción con dasatinib y esteroides o dasatinib y quimioterapia, o haber recaído después del tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa con o sin quimioterapia

  • Nota: El curso previo de dasatinib y la terapia de inducción con esteroides debería haber incluido dasatinib 140 mg por vía oral diariamente en los días 1 a 84 y prednisona 60 mg/m^2 (con un tope de 120 mg o una dosis de esteroide equivalente) en los días 1 a 28; si los pacientes no pudieron tolerar la dosis completa de esteroides durante la terapia de inducción, seguirán siendo elegibles
  • Nota: Serán elegibles los pacientes con enfermedad refractaria o recidivante en el sistema nervioso central
• El tratamiento previo con quimioterapia o inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), además de dasatinib, debe ser >= 7 días antes de la primera dosis del agente en investigación
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea antes del registro, como se define a continuación:

  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) < 2 x límite superior normal institucional (IULN)
  • Bilirrubina total < 2,0 x IULN (a menos que se haya diagnosticado síndrome de Gilbert); si se sospecha que la infiltración de leucemia en el hígado está causando anomalías en la función hepática, el paciente seguirá siendo elegible con la aprobación del investigador principal (PI)
  • Creatinina < 2 x ILN
  • Aclaramiento de creatinina > 40 ml/min (medido por Cockroft-Gault)

• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al registro

  • Nota: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
    • Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)
• Las mujeres no deben estar amamantando al momento de la inscripción al estudio.

• Las mujeres y los hombres en edad fértil deben ponerse de acuerdo en utilizar dos métodos eficaces de control de la natalidad

  • Para las mujeres, la anticoncepción debe continuar durante 23 semanas después de la última dosis de nivolumab y 12 semanas después de la última dosis de dasatinib para permitir la eliminación completa del fármaco y sus principales metabolitos del cuerpo.
  • Para los hombres, la anticoncepción debe continuar durante 31 semanas después de nivolumab y 12 semanas después de dasatinib
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito antes de registrarse en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación dentro de las 5 semividas del fármaco (si se conoce); si no se conoce la vida media, los agentes en investigación no deben tomarse dentro de las dos semanas
• Los pacientes no son elegibles si tienen una intolerancia al TKI anterior más reciente (que no sea dasatinib) a la dosis efectiva más baja posible, definida como una toxicidad de grado >= 3 considerada al menos posiblemente relacionada con ese TKI; los pacientes también están excluidos si son intolerantes o alérgicos a dasatinib y descontinuaron la terapia previa debido a un evento adverso relacionado con el tratamiento >= grado 2
• Los pacientes no deben tener antecedentes de una reacción anafiláctica de grado 4 a la terapia con anticuerpos monoclonales o reacciones de hipersensibilidad conocidas a los medicamentos formulados con polisorbato 90.
• Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento previo con un ligando 1 anti-PD-1, anti-muerte celular programada 1 (PD-L1), ligando 2 anti-muerte celular programada 1 (PD-L2), anti-grupo de diferenciación ( CD)137 o anticuerpo anti-citotóxico del ligando de la proteína 4 asociada a los linfocitos T (CTLA-4) (o cualquier anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de las células T o las vías de los puntos de control; si tiene preguntas o dudas, comuníquese con el IP o el gerente de control de calidad (QAM)

• Los pacientes que se han sometido a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) no son elegibles si cumplen alguno de los siguientes:

  • el trasplante es dentro de los 2 meses desde el ciclo 1, día 1 (C1D1)
  • Tiene una enfermedad de injerto contra huésped clínicamente significativa que requiere tratamiento
  • Tiene toxicidad no hematológica persistente >= grado 3 relacionada con el trasplante
• No está permitido el uso concomitante de inhibidores potentes de la isoenzima citocromo p450, familia 3, subfamilia a, polipéptido 4 (CYP3A4); debe tener un período de lavado de 5 veces la vida media del compuesto antes de la primera dosis de dasatinib
• No se permite el uso concomitante de agentes que prolongan el intervalo QT fuertemente asociados con torsades de pointes
• Los pacientes que tienen una mutación conocida de ABL-quinasa resistente a dasatinib, como T315I, no son elegibles; para confirmación, póngase en contacto con PI

• Los pacientes que tengan algún trastorno médico grave o no controlado que pueda afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo no son elegibles; estos incluyen, pero no se limitan a:

  • Infección activa que no está bien controlada
  • Derrame pleural o pericárdico conocido al inicio
  • Enfermedad gastrointestinal clínicamente significativa o disfunción digestiva que comprometa la absorción de dasatinib
  • Hipertensión arterial pulmonar

  • Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluye:

    • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la fecha de inscripción
    • Angina no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 3 meses posteriores a la fecha de inscripción
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 %

    • Anomalía significativa de la conducción cardíaca, que incluye:

      • Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
      • Antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (excepto para el tipo 1 de segundo grado)
      • Intervalo QT corregido (QTc) > 500 mseg, a menos que esté presente un marcapasos cardíaco
  • Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como los cánceres de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
  • Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada; (Nota: Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo)
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra enfermedad o afección que el investigador tratante considere que podría interferir con el cumplimiento del estudio o comprometer la seguridad del paciente o los criterios de valoración del estudio.
• Las pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles
• Los pacientes no son elegibles si tienen una prueba positiva conocida para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo del virus de la hepatitis C [HCV]) que indica una infección aguda; Nota: Los pacientes con evidencia de infección crónica por hepatitis B podrán inscribirse si toman los medicamentos supresores apropiados bajo la dirección de un hepatólogo y con la aprobación de un PI.
• Los pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido no son elegibles
• Los pacientes no deben recibir terapias con vacunas vivas para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de nivolumab.
• Los pacientes que no pueden tragar medicamentos orales no son elegibles

• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría reaparecer, que puede afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos crónicos prolongados (definidos como el uso de corticosteroides durante un mes o más); estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de:

  • Enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario
  • Esclerosis múltiple
  • Neuropatía autoinmune (desmielinizante)
  • Síndorme de Guillain-Barré
  • Miastenia gravis
  • Enfermedad autoinmune sistémica como el lupus eritematoso sistémico (LES)
  • Enfermedades del tejido conectivo
  • esclerodermia
  • Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)
  • Crohn
  • Colitis ulcerosa
  • Pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN)
  • Síndrome de Stevens-Johnson
  • Síndrome antifosfolípido NOTA: Los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse