Nivolumab og Dasatinib i behandling av pasienter med residiverende eller refraktær Philadelphia-kromosompositiv akutt lymfatisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha en histologisk bekreftet diagnose Ph+ ALL

• Deteksjon av ett av følgende må være tilstede:

  • t(9;22)(q34;q11) eller 3-veis variant ved metafase cytogenetikk
  • Breakpoint cluster region (BCR)-Abelson (ABL) positiv status ved molekylær analyse med kvalitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH)

• Pasienter må ha primær refraktær ALL basert på manglende hematologisk eller molekylær remisjon etter induksjonsterapi med dasatinib og steroider eller dasatinib og kjemoterapi, eller ha tilbakefall etter behandling med en tyrosinkinasehemmer med eller uten kjemoterapi

  • Merk: Tidligere behandling med dasatinib og steroidinduksjon bør ha inkludert dasatinib 140 mg PO daglig på dag 1-84 og prednison 60 mg/m^2 (avgrenset til 120 mg, eller tilsvarende steroiddose) på dag 1-28; hvis pasienter ikke var i stand til å tolerere full steroiddose under induksjonsterapi, vil de fortsatt være kvalifisert
  • Merk: Pasienter med refraktær eller residiverende sykdom i sentralnervesystemet vil være kvalifisert
• Tidligere kjemoterapi eller tyrosinkinasehemmer (TKI) behandling, bortsett fra dasatinib, må være >= 7 dager før første dose med undersøkelsesmiddel
• Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon før registrering, som definert nedenfor:

  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 2 x institusjonell øvre normalgrense (IULN)
  • Total bilirubin < 2,0 x IULN (med mindre Gilbert syndrom er diagnostisert); hvis leukemiinfiltrasjon av leveren mistenkes å forårsake leverfunksjonsavvik, vil pasienten fortsatt være kvalifisert med prinsipal investigator (PI) godkjenning
  • Kreatinin < 2 x IULN
  • Kreatininclearance > 40 ml/min (målt med Cockroft-Gault)

• Kvinner i fertil alder (FOCBP) må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager etter registrering

  • Merk: En FOCBP er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi
    • Har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder)
• Kvinner skal ikke amme ved studieregistrering

• Kvinner og menn med reproduksjonspotensial bør godta å bruke to effektive prevensjonsmidler

  • For kvinner bør prevensjon fortsette i 23 uker etter siste dose nivolumab og 12 uker etter siste dose dasatinib for å tillate fullstendig eliminering av legemidlet og dets viktigste metabolitter fra kroppen
  • For menn bør prevensjon fortsette i 31 uker etter nivolumab og 12 uker etter dasatinib
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke før registrering på studie

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler innen 5 halveringstider av legemidlet (hvis kjent); hvis halveringstiden ikke er kjent, bør undersøkelsesmidler ikke tas innen to uker
• Pasienter er ikke kvalifisert hvis de har en intoleranse overfor siste tidligere TKI (annet enn dasatinib) ved lavest mulig effektive dose, definert som en grad >= 3 toksisitet ansett som minst mulig relatert til den TKI; Pasienter ekskluderes også hvis de er intolerante eller allergiske overfor dasatinib og avbrøt tidligere behandling på grunn av en behandlingsrelatert bivirkning >= grad 2
• Pasienter må ikke ha en historie med en grad 4 anafylaktisk reaksjon på monoklonalt antistoffbehandling eller kjente overfølsomhetsreaksjoner på legemidler formulert med polysorbat 90
• Pasienter må ikke ha hatt noen tidligere behandling med en anti-PD-1, anti-programmert celledød 1 ligand 1 (PD-L1), anti-programmert celledød 1 ligand 2 (PD-L2), anti-klynge av differensiering ( CD)137 eller anti-cytotoksisk t-lymfocytt-assosiert protein 4 ligand (CTLA-4) antistoff (eller et hvilket som helst antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-cellekostimulering eller sjekkpunktveier; for spørsmål eller usikkerhet, vennligst kontakt PI eller kvalitetssikringsleder (QAM)

• Pasienter som har hatt allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er ikke kvalifisert hvis de møter noen av følgende:

  • transplantasjon er innen 2 måneder fra syklus 1, dag 1 (C1D1)
  • Har klinisk signifikant graft-versus-host-sykdom som krever behandling
  • Har >= grad 3 vedvarende ikke-hematologisk toksisitet relatert til transplantasjonen
• Samtidig bruk av sterke hemmere av cytokrom p450, familie 3, underfamilie a, polypeptid 4 (CYP3A4) isoenzymet er ikke tillatt; må ha en utvaskingsperiode på 5 ganger halveringstiden til forbindelsen før første dasatinib-dose
• Samtidig bruk av QT-forlengende midler sterkt assosiert med torsades de pointes er ikke tillatt
• Pasienter som har en kjent dasatinib-resistent ABL-kinasemutasjon som T315I er ikke kvalifisert; for bekreftelse, vennligst kontakt PI

• Pasienter som har en alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling er ikke kvalifisert; disse inkluderer, men er ikke begrenset til:

  • Aktiv infeksjon som ikke er godt kontrollert
  • Kjent pleural eller perikardiell effusjon ved baseline
  • Klinisk signifikant gastrointestinal sykdom eller fordøyelsesdysfunksjon som kompromitterer absorpsjonen av dasatinib
  • Pulmonal arteriell hypertensjon

  • Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert:

    • Hjerteinfarkt innen 6 måneder etter påmeldingsdato
    • Ukontrollert angina eller kongestiv hjertesvikt innen 3 måneder etter registreringsdato
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 %

    • Betydelig hjerteledningsavvik, inkludert:

      • Anamnese med klinisk signifikant ventrikkelarytmi (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsades de pointes)
      • Historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (bortsett fra andregrads type 1)
      • Korrigert QT (QTc) intervall > 500 msek, med mindre en pacemaker er tilstede
  • Tidligere malignitet aktiv i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra lokalt kurerbare kreftformer som tilsynelatende har blitt kurert, for eksempel hudkreft i basal- eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst
  • Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom; (Merk: Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn)
  • Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
  • Enhver annen sykdom eller tilstand som den behandlende etterforskeren mener vil forstyrre studieoverholdelse eller ville kompromittere pasientens sikkerhet eller studieendepunkter
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert
• Pasienter er ikke kvalifisert hvis de har en kjent positiv test for hepatitt B virus overflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C virus ribonukleinsyre (hepatitt C virus [HCV] antistoff) som indikerer akutt infeksjon; Merk: Pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-infeksjon vil få lov til å registrere seg hvis de bruker passende undertrykkende medisiner under ledelse av en hepatolog og med PI-godkjenning
• Pasienter som er kjent for å være positive for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) er ikke kvalifisert
• Pasienter må ikke ha levende vaksinebehandlinger for forebygging av infeksjonssykdommer innen 28 dager etter første nivolumab-dose
• Pasienter som ikke er i stand til å svelge orale medisiner er ikke kvalifisert

• Pasienter med aktiv autoimmun sykdom eller historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg, som kan påvirke vital organfunksjon eller kreve immunsuppressiv behandling inkludert kroniske forlengede systemiske kortikosteroider (definert som kortikosteroidbruk med varighet på en måned eller mer), bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, pasienter med en historie med:

  • Immunrelatert nevrologisk sykdom
  • Multippel sklerose
  • Autoimmun (demyeliniserende) nevropati
  • Guillain-Barre syndrom
  • Myasthenia gravis
  • Systemisk autoimmun sykdom som systemisk lupus erythematosus (SLE)
  • Bindevevssykdommer
  • Sklerodermi
  • Inflammatorisk tarmsykdom (IBD)
  • Crohns
  • Ulcerøs kolitt
  • Pasienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN)
  • Stevens-Johnsons syndrom
  • Anti-fosfolipidsyndrom MERK: Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som bare krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn