Nivolumab et Dasatinib dans le traitement de patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique positive en rechute ou réfractaire au chromosome Philadelphie

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic histologiquement confirmé de LAL Ph+

• La détection de l'un des éléments suivants doit être présente :

  • t(9;22)(q34;q11) ou variant à 3 voies par cytogénétique en métaphase
  • État positif de la région du cluster de points de rupture (BCR)-Abelson (ABL) par analyse moléculaire avec réaction en chaîne par polymérase qualitative (PCR) ou hybridation in situ par fluorescence (FISH)

• Les patients doivent avoir une LAL réfractaire primaire basée sur l'échec à obtenir une rémission hématologique ou moléculaire après un traitement d'induction avec dasatinib et stéroïdes ou dasatinib et chimiothérapie, ou avoir rechuté après un traitement avec un inhibiteur de la tyrosine kinase avec ou sans chimiothérapie

  • Remarque : Le traitement antérieur par le dasatinib et le traitement d'induction par les stéroïdes aurait dû inclure le dasatinib 140 mg PO par jour les jours 1 à 84 et la prednisone 60 mg/m^2 (plafonnée à 120 mg, ou dose équivalente de stéroïdes) les jours 1 à 28 ; si les patients n'ont pas pu tolérer la dose complète de stéroïdes pendant le traitement d'induction, ils seront toujours éligibles
  • Remarque : Les patients atteints d'une maladie réfractaire ou en rechute du système nerveux central seront éligibles
• Une chimiothérapie antérieure ou un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), en dehors du dasatinib, doit être >= 7 jours avant la première dose d'agent expérimental
• Les patients doivent présenter un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse avant l'enregistrement, comme défini ci-dessous :

  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2 x limite supérieure institutionnelle de la normale (IULN)
  • Bilirubine totale < 2,0 x IULN (sauf si le syndrome de Gilbert a été diagnostiqué) ; si l'infiltration leucémique du foie est suspectée d'être à l'origine d'anomalies de la fonction hépatique, le patient sera toujours éligible avec l'approbation du chercheur principal (PI)
  • Créatinine < 2 x IULN
  • Clairance de la créatinine > 40 mL/min (mesurée par Cockroft-Gault)

• Les femmes en âge de procréer (FOCBP) doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours suivant l'inscription

  • Remarque : Un FOCBP est une femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

    • N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale
    • A eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents (et n'a donc pas été naturellement ménopausée depuis > 12 mois)
• Les femmes ne doivent pas allaiter au moment de l'inscription à l'étude

• Les femmes et les hommes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux moyens efficaces de contraception

  • Pour les femmes, la contraception doit se poursuivre pendant 23 semaines après la dernière dose de nivolumab et 12 semaines après la dernière dose de dasatinib pour permettre l'élimination complète du médicament et de ses principaux métabolites de l'organisme.
  • Pour les hommes, la contraception doit se poursuivre pendant 31 semaines après nivolumab et 12 semaines après dasatinib
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit avant l'inscription à l'étude

Critère d'exclusion:

• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux dans les 5 demi-vies du médicament (si elles sont connues) ; si la demi-vie n'est pas connue, les agents expérimentaux ne doivent pas être pris dans les deux semaines
• Les patients ne sont pas éligibles s'ils présentent une intolérance au TKI antérieur le plus récent (autre que le dasatinib) à la dose efficace la plus faible possible, définie comme une toxicité de grade >= 3 considérée comme au moins possiblement liée à ce TKI ; les patients sont également exclus s'ils sont intolérants ou allergiques au dasatinib et s'ils ont interrompu un traitement antérieur en raison d'un événement indésirable lié au traitement >= grade 2
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de réaction anaphylactique de grade 4 au traitement par anticorps monoclonaux ou de réactions d'hypersensibilité connues aux médicaments formulés avec du polysorbate 90
• Les patients ne doivent pas avoir eu de traitement antérieur avec un anti-PD-1, anti-mort cellulaire programmée 1 ligand 1 (PD-L1), anti-mort cellulaire programmée 1 ligand 2 (PD-L2), anti-cluster de différenciation ( CD)137 ou anticorps anti-cytotoxique t-lymphocyte-associated protein 4 ligand (CTLA-4) (ou tout anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la costimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle ; pour toute question ou incertitude, veuillez contacter le PI ou le responsable de l'assurance qualité (QAM)

• Les patients qui ont subi une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ne sont pas éligibles s'ils remplissent l'une des conditions suivantes :

  • la greffe a lieu dans les 2 mois suivant le cycle 1, jour 1 (C1D1)
  • A une maladie du greffon contre l'hôte cliniquement significative nécessitant un traitement
  • Présente une toxicité non hématologique persistante de grade >= 3 liée à la greffe
• L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme du cytochrome p450, famille 3, sous-famille a, polypeptide 4 (CYP3A4) n'est pas autorisée ; doit avoir une période de sevrage de 5 fois la demi-vie du composé avant la première dose de dasatinib
• L'utilisation concomitante d'agents allongeant l'intervalle QT fortement associés aux torsades de pointes n'est pas autorisée
• Les patients qui ont une mutation connue de la kinase ABL résistante au dasatinib telle que T315I ne sont pas éligibles ; pour confirmation, veuillez contacter PI

• Les patients qui ont un trouble médical grave ou incontrôlé qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir un traitement selon le protocole ne sont pas éligibles ; ceux-ci incluent, mais ne sont pas limités à :

  • Infection active mal contrôlée
  • Épanchement pleural ou péricardique connu au départ
  • Maladie gastro-intestinale cliniquement significative ou dysfonctionnement digestif compromettant l'absorption du dasatinib
  • Hypertension artérielle pulmonaire

  • Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou importante, y compris :

    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la date d'inscription
    • Angine de poitrine non contrôlée ou insuffisance cardiaque congestive dans les 3 mois suivant la date d'inscription
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 %

    • Anomalie significative de la conduction cardiaque, y compris :

      • Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative (telle que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
      • Antécédents de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (sauf pour le type 1 du deuxième degré)
      • Intervalle QT corrigé (QTc) > 500 msec, sauf si un stimulateur cardiaque est présent
  • Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que les cancers basocellulaires ou épidermoïdes de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein
  • Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ; (Remarque : les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire)
  • Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
  • Toute autre maladie ou condition qui, selon l'investigateur traitant, interférerait avec la conformité à l'étude ou compromettrait la sécurité du patient ou les critères d'évaluation de l'étude
• Les patientes enceintes ou qui allaitent ne sont pas éligibles
• Les patients ne sont pas éligibles s'ils ont un test positif connu pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du virus de l'hépatite C [VHC]) indiquant une infection aiguë ; Remarque : Les patients présentant des signes d'infection chronique par l'hépatite B seront autorisés à s'inscrire s'ils prennent des médicaments suppressifs appropriés sous la direction d'un hépatologue et avec l'approbation du PI
• Les patients connus pour être positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu ne sont pas éligibles
• Les patients ne doivent pas recevoir de vaccins vivants pour la prévention des maladies infectieuses dans les 28 jours suivant la première dose de nivolumab
• Les patients incapables d'avaler des médicaments oraux ne sont pas éligibles

• Les patients présentant une maladie auto-immune active ou des antécédents de maladie auto-immune susceptible de réapparaître, pouvant affecter la fonction des organes vitaux ou nécessiter un traitement immunosuppresseur comprenant des corticostéroïdes systémiques prolongés chroniques (définis comme une utilisation de corticostéroïdes d'une durée d'un mois ou plus), doivent être exclus ; ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les patients ayant des antécédents de :

  • Maladie neurologique liée au système immunitaire
  • Sclérose en plaques
  • Neuropathie auto-immune (démyélinisante)
  • Le syndrome de Guillain Barre
  • Myasthénie grave
  • Maladie auto-immune systémique telle que le lupus érythémateux disséminé (LED)
  • Maladies du tissu conjonctif
  • Sclérodermie
  • Maladie inflammatoire de l'intestin (MICI)
  • Crohn
  • Rectocolite hémorragique
  • Patients ayant des antécédents de nécrolyse épidermique toxique (TEN)
  • Syndrome de Stevens Johnson
  • Syndrome des anti-phospholipides REMARQUE : les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire