纳武单抗和达沙替尼治疗复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者

纳入标准：

• 患者必须经组织学确诊为 Ph+ ALL

• 必须检测到以下情况之一：

  • t(9;22)(q34;q11) 或中期细胞遗传学的 3 向变异
  • 通过定性聚合酶链反应 (PCR) 或荧光原位杂交 (FISH) 的分子分析，断点簇区域 (BCR)-Abelson (ABL) 阳性状态

• 患者必须患有原发性难治性 ALL，其依据是在使用达沙替尼和类固醇或达沙替尼和化疗进行诱导治疗后未能达到血液学或分子学缓解，或者在使用酪氨酸激酶抑制剂联合或不联合化疗后复发

  • 注意：达沙替尼和类固醇诱导治疗的既往疗程应包括第 1-84 天每天口服达沙替尼 140mg 和第 1-28 天泼尼松 60mg/m^2（上限为 120mg，或等效类固醇剂量）；如果患者在诱导治疗期间无法耐受全剂量类固醇，他们仍然符合条件
  • 注意：患有中枢神经系统难治性或复发性疾病的患者将符合条件
• 除达沙替尼外，既往化疗或酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗必须在首次研究药物给药前 >= 7 天
• 患者必须表现出 0-2 的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态

• 患者在注册前必须具有足够的器官和骨髓功能，定义如下：

  • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2 x 机构正常上限 (IULN)
  • 总胆红素 < 2.0 x IULN（除非已诊断出吉尔伯特综合征）；如果怀疑肝脏白血病浸润导致肝功能异常，则患者在获得主要研究者 (PI) 批准后仍符合资格
  • 肌酐 < 2 x IULN
  • 肌酐清除率 > 40 mL/min（通过 Cockroft-Gault 测量）

• 有生育潜力的女性 (FOCBP) 必须在注册后 7 天内进行阴性妊娠试验

  • 注意：FOCBP 是指满足以下条件的任何女性（无论性取向、接受输卵管结扎或选择保持独身）：

    • 没有接受过子宫切除术或双侧卵巢切除术
    • 在过去的连续 12 个月中的任何时间都有月经（因此没有自然绝经超过 12 个月）
• 女性不得在研究注册时进行母乳喂养

• 具有生育潜力的女性和男性应同意使用两种有效的节育手段

  • 对于女性，避孕应在最后一次纳武单抗给药后 23 周和最后一次达沙替尼给药后 12 周内继续避孕，以便药物及其主要代谢物从体内完全清除
  • 对于男性，纳武利尤单抗后应继续避孕 31 周，达沙替尼后应继续避孕 12 周
• 患者必须能够理解并愿意在注册研究之前签署书面知情同意书

排除标准：

• 患者在药物的 5 个半衰期（如果已知）内不得接受任何其他研究药物；如果不知道半衰期，研究药物不应在两周内服用
• 如果患者对最近可能有效剂量的 TKI（达沙替尼除外）不耐受，则不符合资格，定义为至少可能与该 TKI 相关的≥3 级毒性；如果患者对达沙替尼不耐受或过敏，并且由于 >= 2 级治疗相关的不良事件而停止先前的治疗，他们也被排除在外
• 患者不得有对单克隆抗体治疗的 4 级过敏反应史或对聚山梨酯 90 配制的药物有已知的超敏反应史
• 患者之前不得接受过任何抗 PD-1、抗程序性细胞死亡 1 配体 1 (PD-L1)、抗程序性细胞死亡 1 配体 2 (PD-L2)、抗分化簇 ( CD)137 或抗细胞毒性 t 淋巴细胞相关蛋白 4 配体 (CTLA-4) 抗体（或任何特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物；如有疑问或不确定性，请联系 PI 或质量保证经理(QAM)

• 接受过异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者，如果符合以下任何一项，则不符合条件：

  • 移植是在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 后的 2 个月内
  • 患有需要治疗的具有临床意义的移植物抗宿主病
  • 具有 >= 3 级与移植相关的持续性非血液学毒性
• 不允许同时使用细胞色素 p450、家族 3、亚家族 a、多肽 4 (CYP3A4) 同工酶的强抑制剂；在第一次达沙替尼给药前，洗脱期必须是化合物半衰期的 5 倍
• 不允许同时使用与尖端扭转型室速密切相关的 QT 延长剂
• 具有已知达沙替尼耐药 ABL 激酶突变（如 T315I）的患者不符合资格；如需确认，请联系PI

• 患有任何会损害受试者接受方案治疗能力的严重或不受控制的医学疾病的患者不符合资格；这些包括但不限于：

  • 未得到很好控制的活动性感染
  • 基线时已知胸腔或心包积液
  • 有临床意义的胃肠道疾病或消化功能障碍影响达沙替尼的吸收
  • 肺动脉高压

  • 不受控制或严重的心血管疾病，包括：

    • 入组日期后 6 个月内发生心肌梗塞
    • 入组日期后 3 个月内无法控制的心绞痛或充血性心力衰竭
    • 左心室射血分数 (LVEF) < 40%

    • 显着的心脏传导异常，包括：

      • 有临床意义的室性心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）
      • 二度或三度心脏传导阻滞史（二度1型除外）
      • 校正的 QT (QTc) 间期 > 500 毫秒，除非有心脏起搏器
  • 在过去 3 年内患有恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺癌原位癌
  • 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者； （注：患有白斑病、I 型糖尿病、因自身免疫性疾病引起的甲状腺机能减退仅需激素替代、不需要全身治疗的银屑病或在没有外部触发条件下预计不会复发的情况的受试者允许报名）
  • 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况
  • 治疗研究者认为会干扰研究依从性或会损害患者安全或研究终点的任何其他疾病或状况
• 怀孕或哺乳的女性患者不符合资格
• 如果患者已知乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸（丙型肝炎病毒 [HCV] 抗体）检测呈阳性，表明急性感染，则不符合条件；注意：有慢性乙型肝炎感染证据的患者如果在肝病专家的指导下接受适当的抑制药物治疗并获得 PI 批准，将被允许入组
• 已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或已知获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 阳性的患者不符合资格
• 患者在首次纳武利尤单抗给药后 28 天内不得接受用于预防传染病的活疫苗疗法
• 无法吞咽口服药物的患者不符合资格

• 应排除患有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史的患者，这可能会影响重要器官功能或需要免疫抑制治疗，包括长期长期全身性皮质类固醇（定义为皮质类固醇使用持续时间为一个月或更长时间）；这些包括但不限于有以下病史的患者：

  • 免疫相关神经系统疾病
  • 多发性硬化症
  • 自身免疫性（脱髓鞘）神经病
  • 吉兰-巴利综合征
  • 重症肌无力
  • 系统性自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮 (SLE)
  • 结缔组织病
  • 硬皮病
  • 炎症性肠病 (IBD)
  • 克罗恩病
  • 溃疡性结肠炎
  • 有中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 病史的患者
  • 史蒂文斯-约翰逊综合症
  • 抗磷脂综合征注意：患有白斑病、I 型糖尿病、自身免疫性疾病导致的残余甲状腺功能减退症仅需要激素替代、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的受试者可以参加