Nivolumab és dasatinib visszaeső vagy refrakter Philadelphia kromoszómapozitív akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag megerősített Ph+ ALL diagnózissal kell rendelkezniük

• A következők egyikét észlelni kell:

  • t(9;22)(q34;q11) vagy 3-utas variáns metafázisos citogenetikával
  • Töréspont klaszterrégió (BCR) – Abelson (ABL) pozitív állapot molekuláris elemzéssel kvalitatív polimeráz láncreakcióval (PCR) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH)

• A betegeknek elsődlegesen refrakter ALL-ben kell szenvedniük, ha nem sikerült elérni a hematológiai vagy molekuláris remissziót dazatinibbel és szteroidokkal vagy dazatinibbel és kemoterápiával végzett indukciós terápia után, vagy a tirozin-kináz gátlóval végzett kezelést követően relapszusba kell lépni kemoterápiával vagy anélkül.

  • Megjegyzés: A dasatinib és a szteroid indukciós kezelés korábbi kúrájának tartalmaznia kellett napi 140 mg dazatinib PO-t az 1-84. napon és 60 mg/m^2 prednizont (120 mg-os vagy azzal egyenértékű szteroid dózisban) az 1-28. napon; ha a betegek az indukciós terápia során nem tudták elviselni a teljes szteroid dózist, akkor is jogosultak lesznek
  • Megjegyzés: A központi idegrendszerben refrakter vagy kiújult betegségben szenvedő betegek jogosultak
• A korábbi kemoterápiás vagy tirozin-kináz gátló (TKI) kezelésnek – a dazatinibon kívül – legalább 7 nappal az első vizsgálati szer adagolása előtt kell történnie.
• A betegeknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 teljesítménystátuszát kell mutatniuk

• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük a regisztráció előtt, az alábbiak szerint:

  • Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának kétszerese (IULN)
  • összbilirubin < 2,0 x IULN (kivéve, ha Gilbert-szindrómát diagnosztizáltak); ha feltételezhető, hogy a máj leukémiás beszűrődése májműködési rendellenességeket okoz, a beteg továbbra is jogosult lesz a fővizsgáló (PI) jóváhagyására.
  • Kreatinin < 2 x IULN
  • Kreatinin-clearance > 40 ml/perc (Cockroft-Gault mérése)

• A fogamzóképes korú nőknél (FOCBP) negatív terhességi tesztet kell végezni a regisztrációt követő 7 napon belül

  • Megjegyzés: A FOCBP bármely nő (függetlenül attól, hogy szexuális irányultságú, petevezeték-lekötésen esett át, vagy tetszés szerint cölibátusban maradt), aki megfelel a következő kritériumoknak:

    • Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon
    • Az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja (és ezért több mint 12 hónapja nem volt természetes posztmenopauzában)
• A nők nem szoptathatnak a vizsgálati regisztráció időpontjában

• A reproduktív képességű nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak

  • Nők esetében a fogamzásgátlást a nivolumab utolsó adagja után 23 hétig és a dazatinib utolsó adagja után 12 hétig folytatni kell, hogy lehetővé tegye a gyógyszer és fő metabolitjainak teljes kiürülését a szervezetből.
  • Férfiak esetében a fogamzásgátlást 31 hétig a nivolumab és 12 hétig a dazatinib bevétele után kell folytatni.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot a vizsgálatra való regisztráció előtt

Kizárási kritériumok:

• Előfordulhat, hogy a betegek nem kapnak más vizsgálati szert a gyógyszer 5 felezési idejében (ha ismert); ha a felezési idő nem ismert, a vizsgálati szereket két héten belül nem szabad bevenni
• A betegek nem jogosultak arra, hogy intoleranciájuk van a legutóbbi korábbi TKI-re (a dasatinib kivételével) a lehető legalacsonyabb hatásos dózisnál, amelyet 3-as fokozatúnál nagyobb toxicitásként határoznak meg, amely legalább valószínűleg összefügg az adott TKI-val; Azokat a betegeket is kizárják, akik intoleranciát vagy allergiát mutatnak a dasatinibre, és a korábbi kezelést abbahagyták egy >= 2. fokozatú kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény miatt
• A betegek anamnézisében nem fordult elő 4-es fokozatú anafilaxiás reakció monoklonális antitest-kezelésre vagy ismert túlérzékenységi reakció a poliszorbát 90-et tartalmazó gyógyszerekkel szemben.
• A betegek nem részesülhettek korábban anti-PD-1, anti-programozott sejthalál 1 ligand 1 (PD-L1), anti-programozott sejthalál 1 ligand 2 (PD-L2), anti-differenciálódási csoport ( CD)137 vagy anti-citotoxikus t-limfocitához kapcsolódó protein 4 ligandum (CTLA-4) antitest (vagy bármely olyan antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt kostimulációt vagy az ellenőrzőpontokat célozza meg; kérdései vagy bizonytalanságai esetén forduljon a PI-hez vagy a minőségbiztosítási vezetőhöz (QAM)

• Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción (HSCT) átesett betegek nem jogosultak, ha megfelelnek a következők valamelyikének:

  • A transzplantáció az 1. ciklus 1. napjától számított 2 hónapon belül történik (C1D1)
  • Klinikailag jelentős graft versus-host betegsége van, amely kezelést igényel
  • A transzplantációhoz kapcsolódóan >= 3. fokozatú tartós nem hematológiai toxicitást mutat
• A citokróm p450, 3. család, a alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) izoenzim erős inhibitorainak egyidejű alkalmazása nem megengedett; A dazatinib első adagja előtt a vegyület felezési idejének 5-szörösének kell lennie
• A torsades de pointeshez erősen társuló QT-megnyúló szerek egyidejű alkalmazása nem megengedett
• Azok a betegek, akiknek ismert dasatinib-rezisztens ABL-kináz mutációja, például T315I, nem jogosultak; megerősítésért forduljon a PI-hez

• Nem jogosultak azokra a betegekre, akiknek bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan egészségügyi rendellenessége van, amely rontaná az alany azon képességét, hogy protokollterápiában részesüljön; ezek közé tartozik, de nem kizárólagosan:

  • Nem jól kontrollált aktív fertőzés
  • Ismert pleurális vagy perikardiális folyadékgyülem a kiinduláskor
  • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri betegség vagy emésztési zavar, amely veszélyezteti a dazatinib felszívódását
  • Pulmonális artériás hipertónia

  • Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve:

    • Szívinfarktus a felvételtől számított 6 hónapon belül
    • Kontrollálatlan angina vagy pangásos szívelégtelenség a beiratkozástól számított 3 hónapon belül
    • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40%

    • Jelentős szívvezetési rendellenességek, beleértve:

      • Klinikailag jelentős kamrai aritmia a kórtörténetben (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsades de pointes)
      • Másod- vagy harmadfokú szívblokk anamnézisében (kivéve a másodfokú 1-es típusú szívblokkot)
      • Korrigált QT (QTc) intervallum > 500 msec, kivéve, ha szívritmus-szabályozó van jelen
  • Korábban az elmúlt 3 évben aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a helyileg gyógyítható rákos megbetegedéseket, amelyek látszólag gyógyítottak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata, méhnyak vagy emlő in situ karcinóma
  • Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok; (Megjegyzés: Vitiligo-ban, I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun állapot miatti hypothyreosisban szenvedő, csak hormonpótlást igénylő, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedő alanyok jelentkezhetnek)
  • Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
  • Bármilyen más betegség vagy állapot, amelyről a kezelő vizsgáló úgy érzi, hogy megzavarná a vizsgálati megfelelést, vagy veszélyeztetné a beteg biztonságát vagy a vizsgálat végpontjait
• Terhes vagy szoptató nőbetegek nem vehetők igénybe
• Nem jogosultak a betegek, ha a hepatitis B vírus felületi antigénje (HBV sAg) vagy hepatitis C vírus ribonukleinsav (hepatitis C vírus [HCV] antitest) akut fertőzésre utaló pozitív tesztje ismert; Megjegyzés: A krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő betegek jelentkezhetnek, ha megfelelő szuppresszív gyógyszereket kapnak hepatológus irányítása mellett és PI jóváhagyással
• Azok a betegek, akikről ismert, hogy pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS)
• A betegek nem kaphatnak élő oltóanyag-terápiát a fertőző betegségek megelőzésére az első nivolumab adag beadását követő 28 napon belül.
• Azok a betegek, akik nem képesek lenyelni a szájon át szedett gyógyszert, nem jogosultak

• Ki kell zárni azokat a betegeket, akiknek aktív autoimmun betegsége van, vagy az anamnézisben előforduló olyan autoimmun betegség, amely kiújulhat, és amely befolyásolhatja a létfontosságú szervek működését, vagy immunszuppresszív kezelést igényel, beleértve a krónikus, elhúzódó szisztémás kortikoszteroidokat (egy hónapos vagy hosszabb kortikoszteroid-használatot jelent). ezek közé tartoznak, de nem kizárólagosan azokra a betegek, akiknek a kórtörténetében:

  • Immunrendszeri eredetű neurológiai betegség
  • Sclerosis multiplex
  • Autoimmun (demyelinizáló) neuropátia
  • Guillain-Barré szindróma
  • Myasthenia gravis
  • Szisztémás autoimmun betegség, például szisztémás lupus erythematosus (SLE)
  • Kötőszöveti betegségek
  • Szkleroderma
  • Gyulladásos bélbetegség (IBD)
  • Crohn
  • Colitis ulcerosa
  • Betegek, akiknek kórtörténetében toxikus epidermális nekrolízis (TEN) szerepel
  • Stevens-Johnson szindróma
  • Anti-foszfolipid szindróma MEGJEGYZÉS: Vitiligo-ban, I-es típusú diabetes mellitusban, autoimmun állapotból adódó reziduális hypothyreosisban szenvedő, csak hormonpótlást igénylő, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotokban szenvedő alanyok jelentkezhetnek.