재발성 또는 불응성 필라델피아 염색체 양성 급성 림프모구성 백혈병 환자 치료에서 니볼루맙 및 다사티닙

포함 기준:

• 환자는 조직학적으로 Ph+ ALL 진단을 받아야 합니다.

• 다음 중 하나가 감지되어야 합니다.

  • t(9;22)(q34;q11) 또는 중기 세포유전학에 의한 3원 변형
  • 정성적 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 또는 형광 제자리 혼성화(FISH)를 사용한 분자 분석에 의한 중단점 클러스터 영역(BCR)-Abelson(ABL) 양성 상태

• 환자는 다사티닙과 스테로이드 또는 다사티닙과 화학요법을 사용한 유도 요법 후 혈액학적 또는 분자적 관해를 달성하지 못하여 일차 불응성 ALL이 있거나 화학요법을 포함하거나 포함하지 않는 티로신 키나아제 억제제로 치료한 후 재발해야 합니다.

  • 참고: 다사티닙 및 스테로이드 유도 요법의 이전 과정에는 1-84일에 매일 dasatinib 140mg PO 및 1-28일에 프레드니손 60mg/m^2(120mg 또는 동등한 스테로이드 용량으로 제한)이 포함되어야 합니다. 환자가 유도 요법 동안 전체 스테로이드 용량을 견딜 수 없는 경우에도 여전히 적합합니다.
  • 참고: 중추 신경계에 불응성 또는 재발성 질환이 있는 환자는 자격이 있습니다.
• 이전 화학 요법 또는 티로신 키나아제 억제제(TKI) 치료(dasatinib 제외)는 첫 번째 시험 약물 투여 전 >= 7일이어야 합니다.
• 환자는 0-2의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태를 나타내야 합니다.

• 환자는 아래에 정의된 대로 등록 전에 적절한 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) < 2 x 제도적 정상 상한(IULN)
  • 총 빌리루빈 < 2.0 x IULN(길버트 증후군이 진단되지 않은 경우); 백혈병 간 침윤이 간 기능 이상을 유발하는 것으로 의심되는 경우 환자는 여전히 주임 시험자(PI) 승인을 받을 자격이 있습니다.
  • 크레아티닌 < 2 x IULN
  • 크레아티닌 클리어런스 > 40 mL/min(Cockroft-Gault로 측정)

• 가임 여성(FOCBP)은 등록 후 7일 이내에 임신 테스트 결과가 음성이어야 합니다.

  • 참고: FOCBP는 다음 기준을 충족하는 모든 여성입니다(성적 취향, 난관 결찰술을 받았거나 선택에 따라 금욕 생활을 유지함).

    • 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받지 않은 경우
    • 이전 연속 12개월 동안 월경을 한 적이 있음(따라서 > 12개월 동안 자연적으로 폐경 후가 아니었음)
• 여성은 연구 등록 당시 모유 수유 중이 아니어야 합니다.

• 가임 여성과 남성은 두 가지 효과적인 피임 수단을 사용하는 데 동의해야 합니다.

  • 여성의 경우 니볼루맙의 마지막 투여 후 23주 동안, 그리고 다사티닙의 마지막 투여 후 12주 동안 피임을 계속하여 약물과 주요 대사 물질이 체내에서 완전히 제거되도록 해야 합니다.
  • 남성의 경우 니볼루맙 투여 후 31주, 다사티닙 투여 후 12주 동안 피임을 지속해야 합니다.
• 환자는 연구에 등록하기 전에 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력이 있어야 합니다.

제외 기준:

• 환자는 약물의 5 반감기(알려진 경우) 내에 다른 연구용 제제를 받지 않을 수 있습니다. 반감기가 알려지지 않은 경우, 2주 이내에 시험용 제제를 복용해서는 안 됩니다.
• 환자가 가능한 가장 낮은 유효 용량에서 가장 최근의 이전 TKI(dasatinib 제외)에 대한 내약성이 있는 경우 자격이 없으며, 해당 TKI와 적어도 관련 가능성이 있는 것으로 간주되는 독성 등급 >= 3으로 정의됩니다. 다사티닙에 대한 불내성 또는 알레르기가 있고 >= 등급 2 치료 관련 이상 반응으로 인해 이전 치료를 중단한 환자도 제외됩니다.
• 환자는 단클론 항체 요법에 대한 4등급 아나필락시스 반응 또는 폴리소르베이트 90으로 제형화된 약물에 대해 알려진 과민 반응의 병력이 없어야 합니다.
• 환자는 이전에 anti-PD-1, anti-programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L1), anti-programmed cell death 1 ligand 2 (PD-L2), anti-cluster of differentiation ( CD)137 또는 CTLA-4(anti-cytotoxic t-lymphocyte-associated protein 4 ligand) 항체(또는 T 세포 공동자극 또는 체크포인트 경로를 특이적으로 표적으로 하는 모든 항체 또는 약물; 질문이나 불확실성이 있는 경우 PI 또는 품질 보증 관리자에게 문의하십시오. (QAM)

• 동종 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 환자는 다음 중 하나라도 충족하는 경우 자격이 없습니다.

  • 이식은 주기 1, 1일(C1D1)로부터 2개월 이내입니다.
  • 치료가 필요한 임상적으로 중요한 이식편대숙주병이 있음
  • 이식과 관련된 3등급 이상의 지속적인 비혈액학적 독성이 있음
• 사이토크롬 p450, 패밀리 3, 서브패밀리 a, 폴리펩타이드 4(CYP3A4) 동종효소의 강력한 억제제의 병용 사용은 허용되지 않습니다. 첫 번째 dasatinib 투여 전 화합물 반감기의 5배에 해당하는 휴약 기간이 있어야 합니다.
• torsades de pointes와 강하게 관련된 QT 연장제의 병용은 허용되지 않습니다.
• T315I와 같은 알려진 다사티닙 내성 ABL-키나아제 돌연변이가 있는 환자는 자격이 없습니다. 확인을 위해 PI에 문의하십시오.

• 프로토콜 요법을 받는 피험자의 능력을 손상시킬 수 있는 심각하거나 제어되지 않는 의학적 장애가 있는 환자는 자격이 없습니다. 여기에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.

  • 잘 통제되지 않는 활동성 감염
  • 기준선에서 알려진 흉막 또는 심낭 삼출액
  • 다사티닙의 흡수를 저해하는 임상적으로 유의한 위장 질환 또는 소화 장애
  • 폐동맥 고혈압

  • 다음을 포함하는 조절되지 않거나 유의미한 심혈관 질환:

    • 등록일로부터 6개월 이내의 심근경색증
    • 등록일로부터 3개월 이내에 조절되지 않는 협심증 또는 울혈성 심부전
    • 좌심실 박출률(LVEF) < 40%

    • 다음을 포함하는 중대한 심장 전도 이상:

      • 임상적으로 의미 있는 심실 부정맥의 병력(예: 심실 빈맥, 심실 세동 또는 torsades de pointes)
      • 2도 또는 3도 심장 차단 병력(2도 유형 1 제외)
      • 수정된 QT(QTc) 간격 > 500msec, 심장박동조율기가 없는 경우
  • 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 전립선, 자궁경부 또는 유방의 상피내암종과 같이 명백하게 치료된 국소 치료 가능한 암을 제외하고 지난 3년 이내에 활성화된 이전 악성 종양
  • 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환이 있는 피험자; (참고: 백반증, 제1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 조건이 있는 피험자는 등록이 허용됩니다.)
  • 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황
  • 조사자가 연구 준수를 방해하거나 환자의 안전 또는 연구 종점을 손상시킬 것이라고 생각하는 다른 질병 또는 상태
• 임신 또는 수유 중인 여성 환자는 자격이 없습니다.
• 급성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 표면 항원(HBV sAg) 또는 C형 간염 바이러스 리보핵산(C형 간염 바이러스[HCV] 항체)에 대해 알려진 양성 검사가 있는 환자는 자격이 없습니다. 참고: 만성 B형 간염 감염의 증거가 있는 환자는 간 전문의의 지시에 따라 PI 승인을 받고 적절한 억제 약물을 복용하는 경우 등록이 허용됩니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 알려진 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 양성인 것으로 알려진 환자는 자격이 없습니다.
• 환자는 니볼루맙 첫 투여 후 28일 이내에 전염병 예방을 위한 생백신 요법을 받지 않아야 합니다.
• 경구용 약물을 삼킬 수 없는 환자는 자격이 없습니다.

• 활동성 자가면역 질환이 있거나 재발할 수 있는 자가면역 질환의 병력이 있는 환자는 중요한 장기 기능에 영향을 미치거나 만성 전신 코르티코스테로이드(1개월 이상의 코르티코스테로이드 사용으로 정의됨)를 포함한 면역 억제 치료가 필요할 수 있습니다. 여기에는 다음과 같은 병력이 있는 환자가 포함되지만 이에 국한되지는 않습니다.

  • 면역관련 신경질환
  • 다발성 경화증
  • 자가면역(탈수초성) 신경병증
  • 길랭-바레 증후군
  • 중증 근무력증
  • 전신성 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 전신성 자가면역 질환
  • 결합 조직 질환
  • 경피증
  • 염증성 장질환(IBD)
  • 크론병
  • 궤양성 대장염
  • 독성 표피 괴사(TEN) 병력이 있는 환자
  • 스티븐스-존슨 증후군
  • 항인지질 증후군 참고: 백반증, 제1형 진성 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 상태로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 건선 또는 외부 트리거 없이 재발할 것으로 예상되지 않는 상태가 있는 피험자는 등록이 허용됩니다.