Nivolumab e Dasatinib nel trattamento di pazienti con leucemia linfoblastica acuta recidivante o refrattaria positiva al cromosoma Philadelphia

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologicamente confermata di LLA Ph+

• Deve essere presente il rilevamento di uno dei seguenti elementi:

  • t(9;22)(q34;q11) o variante a 3 vie mediante citogenetica in metafase
  • Breakpoint cluster region (BCR)-Abelson (ABL) stato positivo mediante analisi molecolare con reazione a catena della polimerasi qualitativa (PCR) o ibridazione in situ fluorescente (FISH)

• I pazienti devono avere LLA refrattaria primaria basata sul mancato raggiungimento di una remissione ematologica o molecolare dopo la terapia di induzione con dasatinib e steroidi o dasatinib e chemioterapia, o avere una ricaduta dopo il trattamento con un inibitore della tirosin-chinasi con o senza chemioterapia

  • Nota: il precedente ciclo di terapia di induzione con dasatinib e steroidi deve aver incluso dasatinib 140 mg PO al giorno nei giorni 1-84 e prednisone 60 mg/m^2 (limitato a 120 mg, o dose equivalente di steroidi) nei giorni 1-28; se i pazienti non sono stati in grado di tollerare la dose completa di steroidi durante la terapia di induzione, saranno comunque idonei
  • Nota: saranno ammissibili i pazienti con malattia refrattaria o recidivante nel sistema nervoso centrale
• Il precedente trattamento con chemioterapia o con un inibitore della tirosin-chinasi (TKI), oltre a dasatinib, deve essere >= 7 giorni prima della prima dose dell'agente sperimentale
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo prima della registrazione, come definito di seguito:

  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 2 x limite superiore istituzionale della norma (IULN)
  • Bilirubina totale < 2,0 x IULN (a meno che non sia stata diagnosticata la sindrome di Gilbert); se si sospetta che l'infiltrazione della leucemia nel fegato causi anomalie della funzionalità epatica, il paziente sarà comunque idoneo con l'approvazione del ricercatore principale (PI)
  • Creatinina < 2 x IULN
  • Clearance della creatinina > 40 ml/min (misurata da Cockroft-Gault)

• Le donne in età fertile (FOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dalla registrazione

  • Nota: una FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)
• Le donne non devono allattare al momento della registrazione allo studio

• Le donne e gli uomini con potenziale riproduttivo dovrebbero accettare di utilizzare due efficaci mezzi di controllo delle nascite

  • Per le donne, la contraccezione deve continuare per 23 settimane dopo l'ultima dose di nivolumab e 12 settimane dopo l'ultima dose di dasatinib per consentire la completa eliminazione del farmaco e dei suoi principali metaboliti dall'organismo
  • Per gli uomini, la contraccezione dovrebbe continuare per 31 settimane dopo nivolumab e 12 settimane dopo dasatinib
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto prima della registrazione allo studio

Criteri di esclusione:

• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali entro 5 emivite del farmaco (se noto); se l'emivita non è nota, gli agenti sperimentali non devono essere assunti entro due settimane
• I pazienti non sono idonei se hanno un'intolleranza al TKI precedente più recente (diverso da dasatinib) alla dose efficace più bassa possibile, definita come una tossicità di grado >= 3 considerata almeno possibilmente correlata a quel TKI; i pazienti sono anche esclusi se sono intolleranti o allergici a dasatinib e hanno interrotto la precedente terapia a causa di un evento avverso correlato al trattamento >= grado 2
• I pazienti non devono avere una storia di reazione anafilattica di grado 4 alla terapia con anticorpi monoclonali o reazioni di ipersensibilità note ai farmaci formulati con polisorbato 90
• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna terapia precedente con un ligando 1 anti-PD-1, anti-morte cellulare programmata 1 (PD-L1), ligando 2 anti-morte cellulare programmata 1 (PD-L2), anti-cluster di differenziazione ( CD)137 o anticorpo anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 ligando (CTLA-4) (o qualsiasi anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint; per domande o incertezze, si prega di contattare il PI o il responsabile del controllo qualità (QMA)

• I pazienti che hanno subito un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) non sono idonei se soddisfano uno dei seguenti requisiti:

  • il trapianto è entro 2 mesi dal ciclo 1, giorno 1 (C1D1)
  • Ha una malattia del trapianto contro l'ospite clinicamente significativa che richiede un trattamento
  • Ha >= tossicità non ematologica persistente di grado 3 correlata al trapianto
• Non è consentito l'uso concomitante di forti inibitori dell'isoenzima del citocromo p450, famiglia 3, sottofamiglia a, polipeptide 4 (CYP3A4); deve avere un periodo di wash-out pari a 5 volte l'emivita del composto prima della prima dose di dasatinib
• Non è consentito l'uso concomitante di agenti che prolungano l'intervallo QT fortemente associati a torsioni di punta
• I pazienti che hanno una mutazione ABL-chinasi resistente a dasatinib nota come T315I non sono idonei; per conferma contattare PI

• I pazienti che hanno qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo non sono ammissibili; questi includono, ma non sono limitati a:

  • Infezione attiva non ben controllata
  • Versamento pleurico o pericardico noto al basale
  • Malattia gastrointestinale clinicamente significativa o disfunzione digestiva che compromette l'assorbimento di dasatinib
  • Ipertensione arteriosa polmonare

  • Malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui:

    • Infarto del miocardio entro 6 mesi dalla data di iscrizione
    • Angina incontrollata o insufficienza cardiaca congestizia entro 3 mesi dalla data di iscrizione
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40%

    • Anomalia significativa della conduzione cardiaca, tra cui:

      • Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
      • Storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (ad eccezione del secondo grado di tipo 1)
      • Intervallo QT corretto (QTc) > 500 msec, a meno che non sia presente un pacemaker cardiaco
  • Precedenti tumori maligni attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come i tumori cutanei a cellule basali o squamose, il carcinoma superficiale della vescica o il carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella
  • Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta; (Nota: i soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati a iscriversi)
  • Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
  • Qualsiasi altra malattia o condizione che lo sperimentatore curante ritenga interferirebbe con la compliance allo studio o comprometterebbe la sicurezza del paziente o gli endpoint dello studio
• Le pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento non sono idonee
• I pazienti non sono idonei se hanno un test positivo noto per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV]) che indica un'infezione acuta; Nota: i pazienti con evidenza di infezione da epatite B cronica potranno arruolarsi se sottoposti a farmaci soppressivi appropriati sotto la direzione di un epatologo e con l'approvazione del PI
• I pazienti che sono noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o alla sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS) non sono ammissibili
• I pazienti non devono ricevere terapie con vaccini vivi per la prevenzione delle malattie infettive entro 28 giorni dalla prima dose di nivolumab
• I pazienti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale non sono idonei

• Pazienti con malattia autoimmune attiva o anamnesi di malattia autoimmune che potrebbe ripresentarsi, che può influire sulla funzione degli organi vitali o richiedere un trattamento immunosoppressivo inclusi corticosteroidi sistemici cronici prolungati (definiti come uso di corticosteroidi della durata di un mese o superiore), devono essere esclusi; questi includono ma non sono limitati a pazienti con una storia di:

  • Malattia neurologica correlata al sistema immunitario
  • Sclerosi multipla
  • Neuropatia autoimmune (demielinizzante).
  • Sindrome di Guillain Barre
  • Miastenia grave
  • Malattia autoimmune sistemica come il lupus eritematoso sistemico (LES)
  • Malattie del tessuto connettivo
  • Sclerodermia
  • Malattia infiammatoria intestinale (IBD)
  • di Crohn
  • Colite ulcerosa
  • Pazienti con una storia di necrolisi epidermica tossica (TEN)
  • Sindrome di Stevens-Johnson
  • Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi NOTA: è consentito l'arruolamento di soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno